Tolvaptan per ridurre la durata della degenza nei pazienti ospedalizzati con cirrosi e iponatriemia

Come per il trattamento standard di cura dell'iponatriemia, tutti i pazienti considerati per lo studio avranno interrotto la terapia diuretica per almeno 1 giorno prima della visita di screening e ricevuto espansione del volume con albumina povera di sale al 25%, se clinicamente indicato per garantire un'adeguata espansione del volume intravascolare come standard di cura per un paziente ricoverato per complicanze della cirrosi.

I pazienti verranno contattati e presentati con un modulo di consenso scritto durante le prime 24 ore dal loro ricovero al NYUMC (Tisch Hospital). Saranno informati verbalmente sullo scopo e sulle procedure dello studio, nonché sui suoi potenziali rischi e benefici. Dopo il consenso scritto, i pazienti saranno sottoposti a una serie di procedure di screening, tra cui esame fisico, anamnesi, analisi del sangue e valutazione dell'encefalopatia epatica, per determinare la loro idoneità.

Dopo lo screening e la determinazione che il paziente soddisfa tutti i criteri di inclusione ed esclusione, i pazienti verranno randomizzati il ​​giorno successivo al Giorno 0 per ricevere tolvaptan orale o placebo una volta al giorno. I pazienti nel braccio di trattamento riceveranno tolvaptan per via orale a una dose iniziale di 15 mg una volta al giorno. Il braccio placebo sarà utilizzato come gruppo di confronto per determinare se la somministrazione ambulatoriale di tolvaptan a lungo termine è associata a benefici clinici per i pazienti con cirrosi e iponatriemia. I pazienti nel braccio placebo riceveranno l'attuale standard di trattamento per i pazienti con cirrosi e iponatriemia. L'attuale trattamento standard dell'iponatriemia nei pazienti cirrotici comporta la restrizione dei liquidi nella dieta (1 litro di liquidi al giorno), l'interruzione della terapia diuretica (come furosemide, spironolattone) e il monitoraggio frequente del livello di sodio. L'iponatriemia grave (Na<120 mEq/L) comporta l'infusione di soluzione fisiologica ipertonica.

I pazienti saranno incoraggiati a bere in risposta alla sete e i pazienti saranno rivalutati a 8 ore con determinazione del livello di Na dopo la prima dose. Se la concentrazione sierica di sodio rimane al di sotto di 136 mEq/L o aumenta di meno di 5 mEq/L durante le 24 ore precedenti, la dose sarà aumentata da 15 mg a una dose massima di 30 mg. Una correzione troppo rapida del sodio sierico sarà definita come 8 mEq/L nelle prime 8 ore o superiore a 12 mEq/L nelle 24 ore. In queste situazioni, tolvaptan sarà sospeso o diminuito alla dose successiva oppure il paziente sarà istruito ad aumentare l'assunzione di liquidi. Aggiustamenti simili verranno effettuati se la concentrazione sierica di sodio supera i 145 mEq/L.

I pazienti saranno sottoposti a un esame fisico e a una valutazione di laboratorio che includerà elettroliti, azotemia/Cr e test epatici e determinazione del motivo del ricovero continuato secondo lo standard di cura dal giorno 1 all'8 o fino al giorno della dimissione se la dimissione avviene prima del giorno 8 Il test della funzione dei neutrofili sarà ottenuto al momento della randomizzazione e alla settimana 4 dopo la dimissione. Gli elettroliti nelle urine e i livelli di renina e copeptina saranno ottenuti al giorno 0, al giorno 8 (se ancora ospedalizzato), al giorno della dimissione e mensilmente.

I pazienti saranno sottoposti a una valutazione dettagliata per l'encefalopatia epatica nei giorni 0, 2, 4 e 8 o fino al giorno della dimissione se si verifica prima del giorno 8. I pazienti riceveranno anche una valutazione completa il giorno della dimissione se si verifica dopo il giorno 8. Qualità of life i questionari saranno completati al Giorno 0, al Giorno 8 (facoltativo), al giorno della dimissione (facoltativo) e settimanalmente per il primo mese e poi mensilmente per un totale di 3 mesi dopo la dimissione. Inoltre, ai pazienti verrà chiesto di completare i questionari durante le loro visite di follow-up, che avverranno 1, 2 e 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio.

Pazienti con sovraccarico di liquidi clinicamente significativo (ascite moderata, edema di grado 1), livello di Na 130 o superiore, asterixis non presente e grave azotemia non presente (BUN inferiore a 30 mg/dl, Cr inferiore a 1,5 mg/dl) saranno iniziato con spironolattone 50 mg al giorno e furosemide 20 mg al giorno. Le dosi saranno aumentate di 50 mg e 20 mg, rispettivamente, ogni giorno ogni settimana se persiste un sovraccarico di liquidi clinicamente significativo, la perdita di peso rispetto alla settimana precedente era inferiore a 5 libbre e le valutazioni di sicurezza di cui sopra rimangono soddisfatte. Le dosi di diuretiche saranno ridotte o mantenute per un'eccessiva perdita di liquidi (più di 10 libbre rispetto alla settimana precedente) o uno dei parametri di sicurezza è presente.

Alla dimissione, i pazienti continueranno con il farmaco in studio con visite settimanali per un mese e poi mensilmente, dopo la dimissione, per 3 mesi. Ad ogni visita, i pazienti avranno una storia intermedia (necessità di ricovero), esecuzione di paracentesi di grande volume e volume di ascite rimosso, esame fisico, test epatici e renali e valutazione dell'encefalopatia epatica.

Dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio, ai pazienti verrà chiesto di recarsi presso la clinica per le visite di follow-up alle settimane 1, 2 e 4, dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio. Ad ogni visita, i pazienti avranno una storia intermedia (necessità di ricovero), esecuzione di paracentesi di grande volume e volume di ascite rimosso, esame fisico, test epatici e renali e valutazione dell'encefalopatia epatica.