Tolvaptan om de verblijfsduur te verkorten bij gehospitaliseerde patiënten met cirrose en hyponatriëmie

Volgens de standaardbehandeling van hyponatriëmie zullen alle patiënten die in aanmerking komen voor de studie de behandeling met diuretica gedurende ten minste 1 dag voorafgaand aan het screeningsbezoek hebben gestaakt en volume-expansie hebben gekregen met 25% zoutarm albumine, indien klinisch geïndiceerd om adequate intravasculaire volume-expansie te verzekeren als standaardzorg voor een patiënt die in het ziekenhuis is opgenomen wegens complicaties van cirrose.

Patiënten zullen worden benaderd en een schriftelijk toestemmingsformulier krijgen gedurende de eerste 24 uur van hun opname in NYUMC (Tisch Hospital). Ze zullen mondeling worden geïnformeerd over het doel en de procedures van het onderzoek, evenals over de mogelijke risico's en voordelen. Na schriftelijke toestemming ondergaan de patiënten een reeks screeningsprocedures, waaronder lichamelijk onderzoek, medische geschiedenis, bloedonderzoek en beoordeling van hepatische encefalopathie, om te bepalen of ze in aanmerking komen.

Na screening en vaststelling dat de patiënt aan alle inclusie- en exclusiecriteria voldoet, worden de patiënten de volgende dag op dag 0 gerandomiseerd om eenmaal daags oraal tolvaptan of placebo te krijgen. Patiënten in de behandelingsarm zullen oraal tolvaptan krijgen met een aanvangsdosis van 15 mg eenmaal daags. De placeboarm zal worden gebruikt als vergelijkingsgroep om te bepalen of langdurige, ambulante toediening van tolvaptan gepaard gaat met klinische voordelen voor patiënten met cirrose en hyponatriëmie. Patiënten in de placebo-arm krijgen de huidige standaardbehandeling voor patiënten met cirrose en hyponatriëmie. De huidige standaardbehandeling van hyponatriëmie bij patiënten met cirrose omvat vochtbeperking in het dieet (1 liter vloeistof per dag), stopzetting van diuretische therapie (zoals furosemide, spironolacton) en frequente controle van het natriumgehalte. Ernstige hyponatriëmie (Na<120mEq/L) omvat infusie van hypertone zoutoplossing.

Patiënten zullen worden aangemoedigd om te drinken als reactie op dorst, en patiënten zullen na 8 uur opnieuw worden geëvalueerd met bepaling van het Na-gehalte na de eerste dosis. Als de serumnatriumconcentratie onder de 136 mEq/L blijft of met minder dan 5 mEq/L stijgt gedurende de voorgaande 24 uur, wordt de dosis verhoogd van 15 mg tot een maximale dosis van 30 mg. Een te snelle correctie van serumnatrium wordt gedefinieerd als 8 mEq/L in de eerste 8 uur of meer dan 12 mEq/L gedurende 24 uur. In deze situaties wordt tolvaptan ofwel onthouden of verlaagd bij de volgende dosis of de patiënt wordt geïnstrueerd om de vochtinname te verhogen. Soortgelijke aanpassingen zullen worden gemaakt als de serumnatriumconcentratie stijgt tot boven 145mEq/L.

Patiënten ondergaan een lichamelijk onderzoek en laboratoriumevaluatie, waaronder elektrolyten-, BUN/Cr- en levertesten en bepaling van de reden voor voortzetting van de ziekenhuisopname volgens de standaardzorg van dag 1 tot 8 of tot de dag van ontslag als ontslag plaatsvindt vóór dag 8 Een neutrofielenfunctietest zal worden verkregen na randomisatie en in week 4 na ontslag. Urine-elektrolyten en renine- en copeptinespiegels worden verkregen op dag 0, dag 8 (indien nog in het ziekenhuis), op de dag van ontslag en maandelijks.

Patiënten zullen een gedetailleerde beoordeling ondergaan voor hepatische encefalopathie op dag 0, 2, 4 en 8 of tot de dag van ontslag indien deze optreedt vóór dag 8. Patiënten zullen ook een volledige beoordeling ondergaan op de dag van ontslag indien deze optreedt na dag 8. Kwaliteit vragenlijsten over het leven worden ingevuld op dag 0, dag 8 (optioneel), dag van ontslag (optioneel), wekelijks gedurende de eerste maand en vervolgens maandelijks gedurende in totaal 3 maanden na ontslag. Bovendien zullen patiënten worden gevraagd om de vragenlijsten in te vullen tijdens hun vervolgbezoeken, die 1, 2 en 4 weken na stopzetting van het studiegeneesmiddel zullen plaatsvinden.

Patiënten met klinisch significante vochtophoping (matige ascites, graad 1 oedeem), Na-niveau 130 of hoger, asterixis is niet aanwezig en ernstige azotemie is niet aanwezig (BUN minder dan 30 mg/dl, Cr minder dan 1,5 mg/dl) zullen worden behandeld. begonnen met spironolacton 50 mg per dag en furosemide 20 mg per dag. Doses zullen elke week met respectievelijk 50 mg en 20 mg worden verhoogd als klinisch significante vochtoverbelasting aanhoudt, het gewichtsverlies in de voorgaande week minder dan 5 lbs was en aan de bovenstaande veiligheidsbeoordelingen wordt voldaan. Diuretische doses worden verlaagd of aangehouden voor overmatig vochtverlies (meer dan 10 lbs in de voorgaande week) of als een van de veiligheidsparameters aanwezig is.

Bij ontslag gaan patiënten door met het onderzoeksgeneesmiddel met wekelijkse bezoeken gedurende een maand en daarna maandelijks, na ontslag, gedurende 3 maanden. Bij elk bezoek zullen de patiënten een tussentijdse anamnese hebben (noodzaak van ziekenhuisopname), de uitvoering van een groot volume paracentese en het verwijderde volume ascites, lichamelijk onderzoek, lever- en niertesten en beoordeling van hepatische encefalopathie.

Na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel zullen patiënten worden gevraagd om naar de kliniek te komen voor vervolgbezoeken in week 1, 2 en 4, na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel. Bij elk bezoek zullen de patiënten een tussentijdse anamnese hebben (noodzaak van ziekenhuisopname), de uitvoering van een groot volume paracentese en het verwijderde volume ascites, lichamelijk onderzoek, lever- en niertesten en beoordeling van hepatische encefalopathie.