Tolvaptan for at reducere opholdstiden hos indlagte patienter med skrumpelever og hyponatriæmi

I henhold til standardbehandling af hyponatriæmi vil alle patienter, der overvejes til undersøgelsen, have haft diuretikabehandling afbrudt i mindst 1 dag før screeningsbesøget og modtaget volumenudvidelse med 25 % saltfattigt albumin, hvis det er klinisk indiceret for at sikre tilstrækkelig intravaskulær volumenudvidelse som standardbehandling for en patient indlagt på grund af komplikationer af skrumpelever.

Patienter vil blive kontaktet og præsenteret for en skriftlig samtykkeerklæring i løbet af de første 24 timer efter deres indlæggelse på NYUMC (Tisch Hospital). De vil blive mundtligt informeret om formålet med og procedurerne for undersøgelsen, samt dens potentielle risici og fordele. Efter skriftligt samtykke vil patienterne gennemgå en række screeningsprocedurer, herunder fysisk undersøgelse, sygehistorie, blodprøver og vurdering af hepatisk encefalopati, for at bestemme deres berettigelse.

Efter screening og bestemmelse af, at patienten opfylder alle inklusions- og eksklusionskriterier, vil patienterne blive randomiseret den følgende dag på dag 0 til at modtage oral tolvaptan eller placebo én gang dagligt. Patienter i behandlingsarmen vil modtage oral tolvaptan i en startdosis på 15 mg én gang dagligt. Placebo-armen vil blive brugt som en sammenligningsgruppe til at bestemme, om langvarig ambulatorisk tolvaptan-administration er forbundet med kliniske fordele for patienter med cirrose og hyponatriæmi. Patienter i placebo-armen vil modtage den nuværende standardbehandling for patienter med cirrose og hyponatriæmi. Nuværende standardbehandling af hyponatriæmi hos cirrosepatienter involverer væskerestriktion i kosten (1L væske dagligt), seponering af diuretikabehandling (såsom furosemid, spironolacton) og hyppig overvågning af natriumniveauet. Alvorlig hyponatriæmi (Na<120mEq/L) involverer infusion af hypertonisk saltvand.

Patienter vil blive opfordret til at drikke som reaktion på tørst, og patienter vil blive revurderet efter 8 timer med bestemmelse af Na-niveau efter den første dosis. Hvis serumnatriumkoncentrationen forbliver under 136 mEq/L eller stiger med mindre end 5 mEq/L i løbet af de foregående 24 timer, øges dosis fra 15 mg til en maksimal dosis på 30 mg. For hurtig korrektion af serumnatrium vil blive defineret som enten 8 mEq/L i de første 8 timer eller mere end 12 mEq/L over 24 timer. I disse situationer vil tolvaptan enten blive tilbageholdt eller reduceret ved næste dosis eller patienten instrueret i at øge væskeindtaget. Lignende justeringer vil blive foretaget, hvis serumnatriumkoncentrationen stiger til over 145mEq/L.

Patienterne vil gennemgå en fysisk undersøgelse og laboratorieevaluering, der vil omfatte elektrolytter, BUN/Cr og leverprøver og bestemmelse af årsagen til fortsat hospitalsindlæggelse i henhold til standardbehandling fra dag 1 til 8 eller indtil udskrivelsesdagen, hvis udskrivelsen sker før dag 8. Neutrofilfunktionsassay vil blive opnået ved randomisering og i uge 4 efter udskrivning. Urinelektrolytter og renin- og copeptinniveauer vil blive opnået på dag 0, dag 8 (hvis stadig indlagt), udskrivelsesdagen og månedlig.

Patienterne vil gennemgå en detaljeret vurdering for hepatisk encefalopati på dag 0, 2, 4 og 8 eller indtil udskrivelsesdagen, hvis det sker før dag 8. Patienterne vil også have en fuldstændig vurdering på udskrivelsesdagen, hvis det sker efter dag 8. Kvalitet of life-spørgeskemaer vil blive udfyldt på dag 0, dag 8 (valgfrit), dag for udskrivning (valgfrit), og ugentligt i den første måned og derefter månedligt i i alt 3 måneder efter udskrivelsen. Derudover vil patienterne blive bedt om at udfylde spørgeskemaerne under deres opfølgningsbesøg, som vil finde sted 1, 2 og 4 uger efter seponering af studielægemidlet.

Patienter med klinisk signifikant væskeoverbelastning (moderat ascites, grad 1 ødem), Na-niveau 130 eller højere, asterixis er ikke til stede, og svær azotæmi er ikke til stede (BUN mindre end 30mg/dl, Cr mindre end 1,5mg/dl) vil være startede på spironolacton 50mg dagligt og furosemid 20mg dagligt. Doserne vil blive øget med henholdsvis 50 mg og 20 mg dagligt hver uge, hvis klinisk signifikant væskeoverbelastning fortsætter, vægttab i løbet af den foregående uge var mindre end 5 lbs, og ovenstående sikkerhedsvurderinger er fortsat opfyldt. Diuretikadoser vil enten blive reduceret eller holdt for for stort væsketab (mere end 10 lbs i løbet af den foregående uge), eller en af ​​sikkerhedsparametrene er til stede.

Ved udskrivelsen fortsætter patienterne på Studielægemidlet med ugentlige besøg i en måned og derefter månedligt, efter udskrivelsen, i 3 måneder. Ved hvert besøg vil patienter have en midlertidig anamnese (behov for hospitalsindlæggelse), udførelsen af ​​store volumen paracentese og volumen af ​​ascites fjernet, fysisk undersøgelse, lever- og nyretest og vurdering af hepatisk encefalopati.

Efter seponering af undersøgelseslægemidlet vil patienterne blive bedt om at komme til klinikken til opfølgningsbesøg i uge 1, 2 og 4, efter seponering af undersøgelseslægemidlet. Ved hvert besøg vil patienter have en midlertidig anamnese (behov for hospitalsindlæggelse), udførelsen af ​​store volumen paracentese og volumen af ​​ascites fjernet, fysisk undersøgelse, lever- og nyretest og vurdering af hepatisk encefalopati.