Tolvaptan zur Reduzierung der Aufenthaltsdauer bei Krankenhauspatienten mit Zirrhose und Hyponatriämie

Gemäß der Standardbehandlung der Hyponatriämie müssen alle für die Studie in Betracht gezogenen Patienten die diuretische Therapie mindestens 1 Tag vor dem Screening-Besuch unterbrochen und eine Volumenexpansion mit 25 % salzarmem Albumin erhalten haben, falls klinisch indiziert, um eine angemessene intravaskuläre Volumenexpansion sicherzustellen als Behandlungsstandard für einen Patienten, der wegen Komplikationen einer Zirrhose ins Krankenhaus eingeliefert wird.

Die Patienten werden während der ersten 24 Stunden nach ihrer Aufnahme in das NYUMC (Tisch Hospital) angesprochen und erhalten eine schriftliche Einverständniserklärung. Sie werden mündlich über Zweck und Ablauf der Studie sowie mögliche Risiken und Vorteile aufgeklärt. Nach der schriftlichen Zustimmung werden die Patienten einer Reihe von Screening-Verfahren unterzogen, einschließlich körperlicher Untersuchung, Anamnese, Blutbild und Beurteilung der hepatischen Enzephalopathie, um ihre Eignung zu bestimmen.

Nach dem Screening und der Feststellung, dass der Patient alle Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllt, werden die Patienten am folgenden Tag an Tag 0 randomisiert, um einmal täglich orales Tolvaptan oder Placebo zu erhalten. Patienten im Behandlungsarm erhalten orales Tolvaptan in einer Anfangsdosis von 15 mg einmal täglich. Der Placebo-Arm wird als Vergleichsgruppe verwendet, um zu bestimmen, ob eine langfristige, ambulante Verabreichung von Tolvaptan mit klinischen Vorteilen für Patienten mit Zirrhose und Hyponatriämie verbunden ist. Patienten im Placebo-Arm erhalten den aktuellen Behandlungsstandard für Patienten mit Zirrhose und Hyponatriämie. Die derzeitige Standardbehandlung von Hyponatriämie bei Patienten mit Zirrhose umfasst Flüssigkeitsrestriktion in der Nahrung (1 l Flüssigkeit täglich), Absetzen einer diuretischen Therapie (wie Furosemid, Spironolacton) und häufige Überwachung des Natriumspiegels. Eine schwere Hyponatriämie (Na < 120 mÄq/l) beinhaltet die Infusion von hypertoner Kochsalzlösung.

Die Patienten werden ermutigt, als Reaktion auf Durst zu trinken, und die Patienten werden nach 8 Stunden mit Bestimmung des Na-Spiegels nach der ersten Dosis erneut untersucht. Wenn die Natriumkonzentration im Serum unter 136 mEq/l bleibt oder in den vorangegangenen 24 Stunden um weniger als 5 mEq/l ansteigt, wird die Dosis von 15 mg auf eine Höchstdosis von 30 mg erhöht. Eine zu schnelle Korrektur des Serumnatriums wird entweder als 8 mEq/l in den ersten 8 Stunden oder als mehr als 12 mEq/l über 24 Stunden definiert. In diesen Situationen wird Tolvaptan bei der nächsten Dosis entweder ausgesetzt oder reduziert oder der Patient wird angewiesen, die Flüssigkeitsaufnahme zu erhöhen. Ähnliche Anpassungen werden vorgenommen, wenn die Natriumkonzentration im Serum über 145 mEq/L steigt.

Die Patienten werden einer körperlichen Untersuchung und Laboruntersuchung unterzogen, die Elektrolyte, BUN/Cr und Lebertests und die Bestimmung des Grundes für einen fortgesetzten Krankenhausaufenthalt gemäß dem Behandlungsstandard von Tag 1 bis 8 oder bis zum Tag der Entlassung, wenn die Entlassung vor Tag 8 erfolgt, umfasst Der Neutrophilenfunktionstest wird nach der Randomisierung und in Woche 4 nach der Entlassung durchgeführt. Urinelektrolyte sowie Renin- und Copeptinspiegel werden an Tag 0, Tag 8 (falls noch im Krankenhaus), am Tag der Entlassung und monatlich bestimmt.

Die Patienten werden an den Tagen 0, 2, 4 und 8 oder bis zum Tag der Entlassung, wenn sie vor Tag 8 auftritt, einer detaillierten Untersuchung auf hepatische Enzephalopathie unterzogen. Die Patienten werden auch am Tag der Entlassung einer vollständigen Untersuchung unterzogen, wenn sie nach Tag 8 auftritt. Qualität Lebensfragebögen werden am Tag 0, Tag 8 (optional), am Tag der Entlassung (optional) und wöchentlich für den ersten Monat und dann monatlich für insgesamt 3 Monate nach der Entlassung ausgefüllt. Darüber hinaus werden die Patienten gebeten, die Fragebögen während ihrer Nachsorgeuntersuchungen auszufüllen, die 1, 2 und 4 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments stattfinden.

Patienten mit klinisch signifikanter Flüssigkeitsüberladung (mäßiger Aszites, Ödem 1. Grades), Na-Spiegel 130 oder höher, Asterixis ist nicht vorhanden und schwere Azotämie ist nicht vorhanden (BUN unter 30 mg/dl, Cr unter 1,5 mg/dl). Begonnen wurde mit täglich 50 mg Spironolacton und täglich 20 mg Furosemid. Die Dosen werden jede Woche um 50 mg bzw. 20 mg erhöht, wenn eine klinisch signifikante Flüssigkeitsüberlastung anhält, der Gewichtsverlust in der vorangegangenen Woche weniger als 5 lbs betrug und die oben genannten Sicherheitsbewertungen weiterhin erfüllt sind. Bei übermäßigem Flüssigkeitsverlust (mehr als 10 Pfund in der Vorwoche) oder wenn einer der Sicherheitsparameter vorliegt, werden Diuretika-Dosen entweder reduziert oder beibehalten.

Bei der Entlassung werden die Patienten das Studienmedikament mit wöchentlichen Besuchen für einen Monat und dann monatlich, nach der Entlassung, für 3 Monate weiter einnehmen. Bei jedem Besuch werden die Patienten zwischenzeitlich anamnestisch (Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts), einer großvolumigen Parazentese und Entfernung des Aszitesvolumens, einer körperlichen Untersuchung, Leber- und Nierentests und einer Beurteilung der hepatischen Enzephalopathie unterzogen.

Nach Absetzen des Studienmedikaments werden die Patienten gebeten, in den Wochen 1, 2 und 4 nach Absetzen des Studienmedikaments zu Nachsorgeuntersuchungen in die Klinik zu kommen. Bei jedem Besuch werden die Patienten zwischenzeitlich anamnestisch (Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts), einer großvolumigen Parazentese und Entfernung des Aszitesvolumens, einer körperlichen Untersuchung, Leber- und Nierentests und einer Beurteilung der hepatischen Enzephalopathie unterzogen.