Mesalazineffekter hos pasienter med sporadisk kolorektal adenom

Begrunnelse: Pasienter med sporadiske adenomatøse kolorektale polypper fjernet ved polypektomi har en høy forekomst av polyppresidiv og har økt risiko for utvikling av kolorektalt karsinom (CRC). Kjemoprevensjon kan redusere frekvensen av tilbakefall av adenom etter polypektomi, og dermed redusere risikoen for utvikling eller død fra CRC. Mesalazin er en attraktiv kandidat for kjemoprevensjon, siden det selv under langvarig bruk bare har begrensede systemiske bivirkninger og ingen gastrointestinal toksisitet. I en prospektiv studie er det observert en trend mot redusert adenomresidiv hos høyrisikopasienter med en historie med minst 3 sporadiske kolorektale adenomer behandlet med mesalazin. Identifikasjon av biologisk relevante antineoplastiske egenskaper til mesalazin hos pasienter med sporadiske adenomatøse polypper vil støtte videre undersøkelse av mesalazin som kjemopreventive middel mot kolorektal neoplasi i sporadiske omgivelser. Veksthemming av tykktarmsepitelceller gjennom induksjon av apoptose og hemming av spredning er allment anerkjent som en potensiell mekanisme for kjemoprevensjon av kolorektal kreft. In vivo-data tyder på at mesalazin utøver pro-apoptotisk og anti-proliferativ effekt på normale kolorektale epitelceller. Videre er det in vitro-bevis i CRC-celler at mesalazin hemmer Wnt/beta-catenin-signalering, en tidlig og vanlig upassende aktivert vei i kolorektal karsinogenese og molekylært mål for kjemoprevensjon.

Mål: Evaluere effekten av mesalazinbehandling på histologisk normal sigmoid og rektal slimhinne hos pasienter med høy risiko for tilbakevendende sporadiske kolorektale adenomer.

Primære endepunkter:

• endring i apoptotisk indeks etter behandling sammenlignet med placebo
• endring i proliferasjonsindeks og distribusjon av prolifererende celler i krypter etter behandling sammenlignet med placebo

Sekundært endepunkt:

• endring i uttrykk for beta-catenin signalveikomponenter etter behandling sammenlignet med placebo

Studiedesign: dobbeltblind, randomisert placebokontrollert studie

Studiepopulasjon: 68 pasienter, i alderen 50-75 år, som gjennomgikk polypektomi innen 6 måneder før studiestart, for fjerning av 2 eller flere kolorektale adenomer uavhengig av størrelse og/eller 1 kolorektal adenom med minst 1 av følgende egenskaper: en diameter på minst 1 cm ved endoskopi, en proksimal lokalisering, høygradig dysplasi eller villøs histologi.

Intervensjon: Pasienter vil bli randomisert til å motta 3,0 g mesalazin (n=34) eller placebo (n=34) én gang daglig i 6 måneder på en dobbeltblindet måte. Ved baseline og etter 6 måneders behandling vil en sigmoidoskopi bli utført og fem biopsier av normal utseende sigmoid og rektal slimhinne vil bli samlet.

Hovedstudieparametere/endepunkter: Effekten av behandling med mesalazin på apoptotiske og proliferasjonsindekser i forhold til placebogruppen.