Účinky mesalazinu u pacientů se sporadickým kolorektálním adenomem

Odůvodnění: Pacienti se sporadickými kolorektálními adenomatózními polypy odstraněnými polypektomií mají vysokou míru recidivy polypů a nesou zvýšené riziko rozvoje kolorektálního karcinomu (CRC). Chemoprevence může snížit míru recidivy adenomu po polypektomii, a tím snížit riziko rozvoje nebo úmrtí na CRC. Mesalazin je atraktivním kandidátem pro chemoprevenci, protože i při dlouhodobém užívání má pouze omezené systémové nežádoucí účinky a žádnou gastrointestinální toxicitu. V prospektivní studii byl u vysoce rizikových pacientů s anamnézou alespoň 3 sporadických kolorektálních adenomů léčených mesalazinem pozorován trend ke snížení recidivy adenomu. Identifikace biologicky relevantních antineoplastických vlastností mesalazinu u pacientů se sporadickými adenomatózními polypy podpoří další výzkum mesalazinu jako chemopreventivního činidla proti kolorektální neoplazii ve sporadických podmínkách. Inhibice růstu epiteliálních buněk tlustého střeva prostřednictvím indukce apoptózy a inhibice proliferace je široce uznávána jako potenciální mechanismus pro chemoprevenci kolorektálního karcinomu. Údaje in vivo naznačují, že mesalazin má proapoptotické a antiproliferativní účinky na normální kolorektální epiteliální buňky. Kromě toho existují in vitro důkazy v buňkách CRC, že mesalazin inhibuje Wnt/beta-catenin signalizaci, časnou a běžnou nevhodně aktivovanou dráhu v kolorektální karcinogenezi a molekulární cíl pro chemoprevenci.

Cíl: Zhodnotit účinky terapie mesalazinem na histologicky normální sliznici sigmatu a rekta u pacientů s vysokým rizikem recidivy sporadických kolorektálních adenomů.

Primární koncové body:

• změna apoptotického indexu po léčbě ve srovnání s placebem
• změna indexu proliferace a distribuce proliferujících buněk v kryptách po léčbě ve srovnání s placebem

Sekundární koncový bod:

• změna v expresi komponent beta-kateninové signální dráhy po léčbě ve srovnání s placebem

Design studie: dvojitě zaslepená, randomizovaná placebem kontrolovaná studie

Studijní populace: 68 pacientů ve věku 50–75 let, kteří podstoupili polypektomii během 6 měsíců před vstupem do studie za účelem odstranění 2 nebo více kolorektálních adenomů bez ohledu na velikost a/nebo 1 kolorektálního adenomu s alespoň 1 z následujících znaků: průměr alespoň 1 cm při endoskopii, proximální lokalizaci, dysplazii vysokého stupně nebo histologii klků.

Intervence: Pacienti budou randomizováni k podávání 3,0 g mesalazinu (n=34) nebo placeba (n=34) jednou denně po dobu 6 měsíců dvojitě zaslepeným způsobem. Na začátku a po 6 měsících léčby bude provedena sigmoidoskopie a bude odebráno pět biopsií normálně vypadající sliznice sigmatu a rekta.

Hlavní parametry/koncové body studie: Účinek léčby mesalazinem na apoptotické a proliferační indexy ve srovnání se skupinou s placebem.