Эффекты месалазина у пациентов со спорадической колоректальной аденомой

Обоснование. Пациенты со спорадическими колоректальными аденоматозными полипами, удаленными путем полипэктомии, имеют высокую частоту рецидивов полипов и повышенный риск развития колоректального рака (КРР). Химиопрофилактика может снизить частоту рецидивов аденомы после полипэктомии, тем самым снижая риск развития или смерти от CRC. Месалазин является привлекательным кандидатом для химиопрофилактики, так как даже при длительном применении он имеет лишь ограниченные системные побочные эффекты и не имеет желудочно-кишечной токсичности. В проспективном исследовании наблюдалась тенденция к снижению частоты рецидивов аденомы у пациентов с высоким риском, у которых в анамнезе было не менее 3 спорадических колоректальных аденом, получавших месалазин. Выявление биологически значимых противоопухолевых свойств месалазина у пациентов со спорадическими аденоматозными полипами будет способствовать дальнейшему изучению месалазина в качестве химиопрофилактического средства против колоректальной неоплазии в спорадических условиях. Ингибирование роста эпителиальных клеток толстой кишки посредством индукции апоптоза и ингибирования пролиферации широко признано потенциальным механизмом химиопрофилактики колоректального рака. Данные in vivo свидетельствуют о том, что месалазин оказывает проапоптотическое и антипролиферативное действие на нормальные клетки колоректального эпителия. Кроме того, в клетках CRC in vitro имеются доказательства того, что месалазин ингибирует передачу сигналов Wnt/бета-катенин, ранний и распространенный неадекватно активируемый путь колоректального канцерогенеза и молекулярную мишень для химиопрофилактики.

Цель: оценить влияние терапии месалазином на гистологически нормальную слизистую оболочку сигмовидной кишки и прямой кишки у пациентов с высоким риском рецидивирующих спорадических колоректальных аденом.

Основные конечные точки:

• изменение индекса апоптоза после лечения по сравнению с плацебо
• изменение индекса пролиферации и распределения пролиферирующих клеток в криптах после лечения по сравнению с плацебо

Вторичная конечная точка:

• изменение экспрессии компонентов сигнального пути бета-катенина после лечения по сравнению с плацебо

Дизайн исследования: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.

Исследуемая популяция: 68 пациентов в возрасте 50–75 лет, перенесших полипэктомию в течение 6 месяцев до включения в исследование по поводу удаления 2 и более колоректальных аденом независимо от размера и/или 1 колоректальной аденомы, имеющей по крайней мере 1 из следующих признаков: диаметр не менее 1 см при эндоскопии, проксимальная локализация, дисплазия высокой степени или гистология ворсинок.

Вмешательство: пациенты будут рандомизированы для получения 3,0 г месалазина (n=34) или плацебо (n=34) один раз в день в течение 6 месяцев двойным слепым методом. На исходном уровне и через 6 месяцев лечения будет проведена ректороманоскопия и взяты пять биопсий нормальной слизистой оболочки сигмовидной кишки и прямой кишки.

Основные параметры/конечные точки исследования: Влияние лечения месалазином на индексы апоптоза и пролиферации по сравнению с группой плацебо.