Mesalazineffekter hos sporadiska kolorektaladenompatienter

Motivering: Patienter med sporadiska kolorektala adenomatösa polyper avlägsnade genom polypektomi har en hög frekvens av polyperrecidiv och har en ökad risk för utveckling av kolorektalt karcinom (CRC). Kemoprevention kan sänka frekvensen av återfall av adenom efter polypektomi och därigenom minska risken för utveckling eller dödsfall av CRC. Mesalazin är en attraktiv kandidat för kemoprevention, eftersom det även under långvarig användning endast har begränsade systemiska biverkningar och ingen gastrointestinal toxicitet. I en prospektiv studie har en trend mot minskat adenomåterfall observerats hos högriskpatienter med en historia av minst 3 sporadiska kolorektala adenom som behandlats med mesalazin. Identifiering av biologiskt relevanta antineoplastiska egenskaper hos mesalazin hos patienter med sporadiska adenomatösa polyper kommer att stödja ytterligare undersökning av mesalazin som kemopreventivt medel mot kolorektal neoplasi i sporadiska miljöer. Tillväxthämning av kolonitepitelceller genom induktion av apoptos och hämning av proliferation är allmänt erkänd som en potentiell mekanism för kemoprevention av kolorektal cancer. In vivo-data tyder på att mesalazin utövar pro-apoptotiska och anti-proliferativa effekter på normala kolorektala epitelceller. Dessutom finns det in vitro-bevis i CRC-celler att mesalazin hämmar Wnt/beta-catenin-signalering, en tidig och vanlig olämpligt aktiverad väg i kolorektal karcinogenes och molekylärt mål för kemoprevention.

Syfte: Utvärdera effekterna av mesalazinbehandling på histologiskt normala sigmoid- och rektalslemhinnor hos patienter med hög risk för återkommande sporadiska kolorektala adenom.

Primära slutpunkter:

• förändring i apoptotiskt index efter behandling jämfört med placebo
• förändring i proliferationsindex och distribution av prolifererande celler i krypter efter behandling jämfört med placebo

Sekundär slutpunkt:

• förändring i uttryck av beta-catenin signalvägskomponenter efter behandling jämfört med placebo

Studiedesign: dubbelblind, randomiserad placebokontrollerad studie

Studiepopulation: 68 patienter, i åldern 50-75 år, som genomgick polypektomi inom 6 månader innan studiestart, för avlägsnande av 2 eller fler kolorektala adenom oavsett storlek och/eller 1 kolorektalt adenom med minst 1 av följande egenskaper: en diameter på minst 1 cm vid endoskopi, en proximal lokalisering, höggradig dysplasi eller villös histologi.

Intervention: Patienterna kommer att randomiseras till att få 3,0 g mesalazin (n=34) eller placebo (n=34) en gång dagligen i 6 månader på ett dubbelblindat sätt. Vid baslinjen och efter 6 månaders behandling kommer en sigmoidoskopi att utföras och fem biopsier av normalt utseende sigmoid och rektal slemhinna kommer att samlas in.

Huvudstudieparametrar/endpoints: Effekten av behandling med mesalazin på apoptotiska och proliferationsindex i förhållande till placebogruppen.