Effetti della mesalazina nei pazienti con adenoma colorettale sporadico

Razionale: i pazienti con sporadici polipi adenomatosi del colon-retto rimossi dalla polipectomia hanno un alto tasso di recidiva del polipo e comportano un aumentato rischio di sviluppo del carcinoma del colon-retto (CRC). La chemioprevenzione può ridurre il tasso di recidiva dell'adenoma dopo la polipectomia, riducendo così il rischio di sviluppo o morte per CRC. La mesalazina è un candidato attraente per la chemioprevenzione, poiché anche durante l'uso a lungo termine ha solo effetti avversi sistemici limitati e nessuna tossicità gastrointestinale. In uno studio prospettico è stata osservata una tendenza alla riduzione delle recidive di adenoma in pazienti ad alto rischio con una storia di almeno 3 adenomi colorettali sporadici trattati con mesalazina. L'identificazione delle proprietà antineoplastiche biologicamente rilevanti della mesalazina in pazienti con polipi adenomatosi sporadici sosterrà ulteriori indagini sulla mesalazina come agente chemiopreventivo contro la neoplasia del colon-retto nel contesto sporadico. L'inibizione della crescita delle cellule epiteliali del colon attraverso l'induzione dell'apoptosi e l'inibizione della proliferazione è ampiamente riconosciuta come un potenziale meccanismo per la chemioprevenzione del cancro colorettale. I dati in vivo suggeriscono che la mesalazina eserciti effetti pro-apoptotici e anti-proliferativi sulle normali cellule epiteliali colorettali. Inoltre, vi sono prove in vitro nelle cellule CRC che la mesalazina inibisce la segnalazione Wnt/beta-catenina, una via precoce e comune attivata in modo inappropriato nella carcinogenesi del colon-retto e bersaglio molecolare per la chemioprevenzione.

Obiettivo: valutare gli effetti della terapia con mesalazina sulla mucosa sigmoidea e rettale istologicamente normale in pazienti ad alto rischio di adenomi colorettali sporadici ricorrenti.

Endpoint primari:

• variazione dell'indice apoptotico dopo il trattamento rispetto al placebo
• cambiamento nell'indice di proliferazione e nella distribuzione delle cellule proliferanti nelle cripte dopo il trattamento rispetto al placebo

Endpoint secondario:

• cambiamento nell'espressione dei componenti della via di segnalazione della beta-catenina dopo il trattamento rispetto al placebo

Disegno dello studio: studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo

Popolazione in studio: 68 pazienti, di età compresa tra 50 e 75 anni, sottoposti a polipectomia entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio, per la rimozione di 2 o più adenomi colorettali indipendentemente dalle dimensioni e/o 1 adenoma colorettale con almeno 1 delle seguenti caratteristiche: un diametro di almeno 1 cm all'endoscopia, una localizzazione prossimale, displasia di alto grado o istologia villosa.

Intervento: i pazienti saranno randomizzati a ricevere 3,0 g di mesalazina (n=34) o placebo (n=34) una volta al giorno per 6 mesi in doppio cieco. Al basale e dopo 6 mesi di trattamento, verrà eseguita una sigmoidoscopia e verranno raccolte cinque biopsie di mucosa sigmoidea e rettale apparentemente normale.

Principali parametri/endpoint dello studio: L'effetto del trattamento con mesalazina sugli indici apoptotici e di proliferazione relativi al gruppo placebo.