Mesalazine-effecten bij sporadische colorectale adenoompatiënten

Achtergrond: Patiënten met sporadische colorectale adenomateuze poliepen verwijderd door poliepectomie hebben een hoge mate van polieprecidief en lopen een verhoogd risico op de ontwikkeling van colorectaal carcinoom (CRC). Chemopreventie kan de kans op recidief van adenoom na polypectomie verlagen, waardoor het risico op ontwikkeling of overlijden door CRC wordt verminderd. Mesalazine is een aantrekkelijke kandidaat voor chemopreventie, omdat het zelfs bij langdurig gebruik slechts beperkte systemische bijwerkingen en geen gastro-intestinale toxiciteit heeft. In een prospectief onderzoek is een trend naar minder adenoomrecidief waargenomen bij hoogrisicopatiënten met een voorgeschiedenis van ten minste 3 sporadische colorectale adenomen die werden behandeld met mesalazine. Identificatie van biologisch relevante antineoplastische eigenschappen van mesalazine bij patiënten met sporadische adenomateuze poliepen zal verder onderzoek naar mesalazine als chemopreventief middel tegen colorectale neoplasie in de sporadische setting ondersteunen. Groeiremming van colonepitheelcellen door inductie van apoptose en remming van proliferatie wordt algemeen erkend als een potentieel mechanisme voor chemopreventie van colorectale kanker. In vivo gegevens suggereren dat mesalazine pro-apoptotische en anti-proliferatieve effecten uitoefent op normale colorectale epitheelcellen. Bovendien is er in vitro bewijs in CRC-cellen dat mesalazine de Wnt/beta-catenine-signalering remt, een vroege en veel voorkomende onjuist geactiveerde route in colorectale carcinogenese en moleculair doelwit voor chemopreventie.

Doel: Evalueer de effecten van mesalazine-therapie op histologisch normale sigmoïde en rectale mucosa bij patiënten met een hoog risico op recidiverende sporadische colorectale adenomen.

Primaire eindpunten:

• verandering in apoptotische index na behandeling in vergelijking met placebo
• verandering in proliferatie-index en verdeling van prolifererende cellen in crypten na behandeling in vergelijking met placebo

Secundair eindpunt:

• verandering in expressie van bèta-catenine signaalwegcomponenten na behandeling in vergelijking met placebo

Studieopzet: dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie

Onderzoekspopulatie: 68 patiënten, in de leeftijd van 50-75 jaar, die binnen 6 maanden vóór aanvang van het onderzoek een poliepectomie ondergingen voor de verwijdering van 2 of meer colorectale adenomen ongeacht de grootte en/of 1 colorectaal adenoom met ten minste 1 van de volgende kenmerken: een diameter van ten minste 1 cm bij endoscopie, een proximale lokalisatie, hooggradige dysplasie of villushistologie.

Interventie: Patiënten zullen worden gerandomiseerd om 3,0 g mesalazine (n=34) of placebo (n=34) eenmaal daags gedurende 6 maanden op een dubbelblinde manier te krijgen. Bij aanvang en na 6 maanden behandeling zal een sigmoïdoscopie worden uitgevoerd en zullen vijf biopsieën van normaal ogende sigmoïd- en rectale mucosa worden genomen.

Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten: Het effect van behandeling met mesalazine op apoptotische en proliferatie-indices ten opzichte van de placebogroep.