Mesalazin-Wirkungen bei Patienten mit sporadischem kolorektalen Adenom

Begründung: Patienten mit sporadischen kolorektalen adenomatösen Polypen, die durch Polypektomie entfernt wurden, haben eine hohe Polypenrezidivrate und tragen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms (CRC). Chemoprävention kann die Rezidivrate von Adenomen nach Polypektomie senken und dadurch das Risiko der Entwicklung oder des Todes durch CRC verringern. Mesalazin ist ein attraktiver Kandidat für die Chemoprävention, da es selbst bei Langzeitanwendung nur begrenzte systemische Nebenwirkungen und keine gastrointestinale Toxizität aufweist. In einer prospektiven Studie wurde bei Hochrisikopatienten mit mindestens 3 sporadischen kolorektalen Adenomen, die mit Mesalazin behandelt wurden, ein Trend zu weniger Adenomrezidiven beobachtet. Die Identifizierung biologisch relevanter antineoplastischer Eigenschaften von Mesalazin bei Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen wird die weitere Untersuchung von Mesalazin als chemopräventives Mittel gegen kolorektale Neoplasien im sporadischen Umfeld unterstützen. Die Wachstumshemmung von Dickdarmepithelzellen durch Induktion von Apoptose und Hemmung der Proliferation ist weithin als möglicher Mechanismus zur Chemoprävention von Darmkrebs anerkannt. In-vivo-Daten deuten darauf hin, dass Mesalazin pro-apoptotische und anti-proliferative Wirkungen auf normale kolorektale Epithelzellen ausübt. Darüber hinaus gibt es in CRC-Zellen In-vitro-Beweise dafür, dass Mesalazin die Wnt/Beta-Catenin-Signalübertragung hemmt, einen frühen und häufigen unangemessen aktivierten Signalweg bei der kolorektalen Karzinogenese und molekulares Ziel für die Chemoprävention.

Ziel: Bewertung der Wirkungen einer Mesalazin-Therapie auf histologisch normale Sigma- und Rektalschleimhaut bei Patienten mit hohem Risiko für rezidivierende sporadische kolorektale Adenome.

Primäre Endpunkte:

• Veränderung des Apoptoseindex nach der Behandlung im Vergleich zu Placebo
• Veränderung des Proliferationsindex und der Verteilung proliferierender Zellen in Krypten nach der Behandlung im Vergleich zu Placebo

Sekundärer Endpunkt:

• Veränderung der Expression von Komponenten des Beta-Catenin-Signalwegs nach der Behandlung im Vergleich zu Placebo

Studiendesign: doppelblinde, randomisierte placebokontrollierte Studie

Studienpopulation: 68 Patienten im Alter von 50–75 Jahren, die sich innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt einer Polypektomie unterzogen haben, um 2 oder mehr kolorektale Adenome unabhängig von ihrer Größe und/oder 1 kolorektales Adenom mit mindestens einem der folgenden Merkmale zu entfernen: a Durchmesser von mindestens 1 cm bei der Endoskopie, proximale Lokalisation, hochgradige Dysplasie oder villöse Histologie.

Intervention: Die Patienten werden randomisiert und erhalten doppelblind 3,0 g Mesalazin (n = 34) oder Placebo (n = 34) einmal täglich für 6 Monate. Zu Studienbeginn und nach 6 Behandlungsmonaten wird eine Sigmoidoskopie durchgeführt und fünf Biopsien von normal erscheinender Sigmoid- und Rektumschleimhaut entnommen.

Hauptstudienparameter/-endpunkte: Die Wirkung der Behandlung mit Mesalazin auf die Apoptose- und Proliferationsindizes im Vergleich zur Placebogruppe.