Vurdering av Gh-Igf-1-aksen hos barn med kronisk myelogen leukemi (CML) i remisjon

KML er en myeloproliferativ lidelse definert av tilstedeværelsen av Philadelphia-kromosomet, som oppstår fra gjensidig translokasjon av gener på kromosom 9 og 22. Den er sjelden i barndommen og utgjør 2-3 % av alle leukemier i barndommen.

BCR-ABL-genet på Philadelphia-kromosomet resulterer i et 210 kd sammensmeltet BCR-ABL-protein med konstitutiv tyrosinkinaseaktivitet, og påfølgende aktivering av cytoplasmatiske og nukleære signaltransduksjonsveier inkludert STAT, RAS, JUN, MYC og fosfatidylinositol-3 kinase. Det endelige resultatet av slik aktivering er myeloid proliferasjon og differensiering og undertrykt apoptose.

Barn tilstede med et høyere antall hvite blodlegemer, ellers er presentasjonen nesten identisk med voksne. Nåværende behandling inkluderer tyrosinkinasehemmere (TKI) og allogen stamcelletransplantasjon (SCT). Imatinibmesylat hemmer aktiviteten til tyrosinkinase (TK) til BCR-ABL1 og flere relaterte TK-er, inkludert c-kit og den blodplateavledede vekstfaktorreseptoren (PDGFR) ). Utvikling av behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI) har revolusjonert behandlingen av KML. Imatinib eller andre generasjons TKI-er (dasatinib eller nilotinib) har blitt standard frontlinjebehandling for barn og voksne med KML og er også viktige komponenter i behandlingen for Ph+ akutt lymfatisk leukemi (ALL).

TKI-er administreres oralt og forårsaker en rekke bivirkninger, inkludert tretthet, hypertensjon, utslett, nedsatt sårheling, myelosuppresjon og diaré. Den generelle toksisiteten til TKI-er, selv om den er mindre livstruende enn konvensjonell cytotoksisk kjemoterapi, er likevel vanlig og kan kreve dosereduksjon. Nylig har foreslåtte endokrine-relaterte bivirkninger av disse midlene endringer i skjoldbruskkjertelens funksjon, benmetabolisme, lineær vekst, gonadal. funksjon, fosterutvikling, glukosemetabolisme og binyrefunksjon.

Vekstsvikt er en av de største bivirkningene av langtidsbehandling med imatinib hos barn med KML. Flere kasusrapporter har vist vekstretardasjon hos barn onimatinib. Imatinibmesylat hemmer TK-aktiviteten til BCR-ABL1 og flere relaterte TK-er, inkludert c-kit og blodplateavledet vekstfaktorreseptor (PDGFR). Det er hemming av TK-aktivitet på ikke-BCR-ABL-stedene som kan være den sannsynlige årsaken til den negative effekten på veksten. Flere studier hos voksne har antydet at hemming av c-kit-, c-fms- og PDGF-reseptorer resulterer i modulering av benmetabolismen. Andre rapporter fokuserer på forstyrrelse av veksthormon (GH)-aksen som en mekanisme for veksthemming. Reseptor- og ikke-reseptor-TK uttrykkes på flere nivåer i GH-IGF-1-aksen inkludert GHRH-R, GH-R og IGF-1R. Hemming av TK med TKI, på et hvilket som helst av disse nivåene, kan føre til svekkelse av vekst.

Ulike studier er tilgjengelige for å vise at Imainib-behandling kan forårsake kort vekst hos barn som får langvarig behandling, men den nøyaktige mekanismen for dette skjer er fortsatt ikke klart. Videre har ingen behandlingsmodalitet blitt prøvd så langt, for kortvoksthet hos disse barna.

Så formålet med denne studien er å studere GH-IGF1-aksen hos disse barna og å administrere GH-terapi til barn med GH-mangel i remisjon.