A Gh-Igf-1 tengely értékelése krónikus mielogén leukémiában (CML) szenvedő gyermekeknél remisszióban

A CML egy mieloproliferatív rendellenesség, amelyet a Philadelphia kromoszóma jelenléte határoz meg, amely a 9. és 22. kromoszómán lévő gének kölcsönös transzlokációjából ered. Gyermekkorban ritka, és az összes gyermekkori leukémia 2-3%-át teszi ki.

A Philadelphia kromoszómán található BCR-ABL gén egy 210 kd fuzionált BCR-ABL fehérjét eredményez, konstitutív tirozin kináz aktivitással, és ezt követően aktiválja a citoplazmatikus és nukleáris jelátviteli útvonalakat, beleértve a STAT, RAS, JUN, MYC és foszfatidilinozitol-3 kinázt. Az ilyen aktiválás végső eredménye a mieloid proliferáció és differenciálódás, valamint az apoptózis elnyomása.

A gyermekek magasabb fehérvérsejtszámmal jelennek meg, egyébként a megjelenés majdnem megegyezik a felnőttekkel. A jelenlegi kezelések közé tartoznak a tirozin kináz inhibitorok (TKI) és az allogén őssejt-transzplantáció (SCT). Az imatinibmezilát gátolja a BCR-ABL1 és számos rokon TK tirozin kináz (TK) aktivitását, beleértve a c-kit-et és a vérlemezkéből származó növekedési faktor receptort (PDGFR). ). A tirozin-kináz inhibitor (TKI) terápia fejlesztése forradalmasította a CML kezelését. Az imatinib vagy a második generációs TKI-k (dasatinib vagy nilotinib) a CML-ben szenvedő gyermekek és felnőttek standard első vonalbeli terápiájává váltak, és a Ph+ akut limfoblasztos leukémia (ALL) kezelésének is fontos összetevői.

A TKI-ket orálisan adják be, és számos mellékhatást okoznak, beleértve a fáradtságot, magas vérnyomást, bőrkiütést, sebgyógyulást, mieloszuppressziót és hasmenést. A TKI-k általános toxicitása, bár kevésbé életveszélyes, mint a hagyományos citotoxikus kemoterápia, mindazonáltal gyakori, és dóziscsökkentést igényelhet. A közelmúltban ezeknek a szereknek a javasolt endokrin-mellékhatásai közé tartozik a pajzsmirigy működésének megváltozása, a csontanyagcsere, a lineáris növekedés, az ivarmirigyek funkció, a magzat fejlődése, a glükóz anyagcsere és a mellékvese működése.

A növekedési zavar a hosszú távú imatinib-kezelés egyik fő káros hatása CML-ben szenvedő gyermekeknél. Több esetbeszámoló igazolta a növekedési retardációt az onimatinib gyermekeknél. Az imatinibmezilát gátolja a BCR-ABL1 és számos rokon TK TK aktivitását, beleértve a c-kit és a trombocita eredetű növekedési faktor receptort (PDGFR). A TK aktivitás gátlása a nem BCR-ABL helyeken lehet a növekedésre gyakorolt ​​káros hatás valószínű oka. Számos, felnőtteken végzett tanulmány azt sugallta, hogy a c-kit, c-fms és PDGF receptorok gátlása a csontanyagcsere modulációját eredményezi. Más jelentések a növekedési hormon (GH) tengely zavarára, mint a növekedési zavarok egyik mechanizmusára összpontosítanak. A receptor és nem receptor TK több szinten expresszálódik a GH-IGF-1 tengelyben, beleértve a GHRH-R-t, GH-R-t és az IGF-1R-t. A TK-k TKI-vel való gátlása ezen szintek bármelyikén növekedési zavarokhoz vezethet.

Különféle tanulmányok állnak rendelkezésre annak bizonyítására, hogy az Imainib-terápia alacsony termetet okozhat a hosszan tartó kezelés alatt álló gyermekeknél, de ennek pontos mechanizmusa még mindig nem tisztázott. Ezen túlmenően ezeknél a gyermekeknél alacsony termetű kezelési módot eddig nem próbáltak ki.

Tehát ennek a tanulmánynak a célja a GH-IGF1 tengely tanulmányozása ezekben a gyermekekben, és GH-terápia alkalmazása GH-hiányos, remisszióban lévő gyermekeknél.