Bedömning av Gh-Igf-1-axeln hos barn med kronisk myelogen leukemi (KML) i remission

KML är en myeloproliferativ störning som definieras av närvaron av Philadelphia-kromosomen, som uppstår från den ömsesidiga translokationen av gener på kromosomerna 9 och 22. Den är sällsynt i barndomen och står för 2-3 % av alla leukemier i barndomen.

BCR-ABL-genen på Philadelphia-kromosomen resulterar i ett 210 kd fusionerat BCR-ABL-protein med konstitutiv tyrosinkinasaktivitet och efterföljande aktivering av cytoplasmatiska och nukleära signaltransduktionsvägar inklusive STAT, RAS, JUN, MYC och fosfatidylinositol-3 kinas. Det slutliga resultatet av sådan aktivering är myeloidproliferation och differentiering och undertryckt apoptos.

Barn uppträder med ett högre antal vita blodkroppar, annars är presentationen nästan identisk med vuxna. Nuvarande behandling inkluderar tyrosinkinashämmare (TKI) och allogen stamcellstransplantation (SCT). Imatinibmesylat hämmar aktiviteten av tyrosinkinas (TK) hos BCR-ABL1 och flera relaterade TK, inklusive c-kit och den trombocytbaserade tillväxtfaktorreceptorn (PDGFR) ). Utvecklingen av behandling med tyrosinkinashämmare (TKI) har revolutionerat behandlingen av KML. Imatinib eller andra generationens TKI (dasatinib eller nilotinib) har blivit standardbehandling för barn och vuxna med KML och är också viktiga komponenter i behandlingen för Ph+ akut lymfatisk leukemi (ALL).

TKI administreras oralt och orsakar ett antal biverkningar inklusive trötthet, högt blodtryck, utslag, försämrad sårläkning, myelosuppression och diarré. Den övergripande toxiciteten av TKI, även om den är mindre livshotande än konventionell cytotoxisk kemoterapi, är ändå vanlig och kan kräva dosreduktion. Nyligen har föreslagna endokrina relaterade biverkningar av dessa medel bland annat förändringar i sköldkörtelfunktionen, benmetabolism, linjär tillväxt, gonadal funktion, fosterutveckling, glukosmetabolism och binjurefunktion.

Tillväxtstörning är en av de största biverkningarna av långtidsbehandling med imatinib hos barn med KML. Flera fallrapporter har visat tillväxthämning hos barn onimatinib. Imatinibmesylat hämmar TK-aktiviteten hos BCR-ABL1 och flera relaterade TK, inklusive c-kit och trombocyt-härledd tillväxtfaktorreceptor (PDGFR). Det är hämningen av TK-aktivitet vid icke-BCR-ABL-ställena som kan vara den troliga orsaken till den negativa effekten på tillväxten. Flera studier på vuxna har föreslagit att hämning av c-kit-, c-fms- och PDGF-receptorer resulterar i modulering av benmetabolism. Andra rapporter fokuserar på störning av tillväxthormon (GH)-axeln som en mekanism för tillväxtstörning. Receptor och icke-receptor TK uttrycks på flera nivåer i GH-IGF-1-axeln inklusive GHRH-R, GH-R och IGF-1R. Hämning av TK med TKI, på någon av dessa nivåer, kan resultera i tillväxtförsämring.

Olika studier finns tillgängliga för att visa att Imainib-behandling kan orsaka kortväxthet hos barn under långvarig behandling, men den exakta mekanismen genom vilken detta inträffar är fortfarande inte klarlagd. Vidare har ingen behandlingsmodalitet hittills prövats för kortväxthet hos dessa barn.

Så syftet med denna studie är att studera GH-IGF1-axeln hos dessa barn och att administrera GH-terapi till barn med GH-brist i remission.