Beoordeling van de Gh-Igf-1-as bij kinderen met chronische myeloïde leukemie (CML) in remissie

CML is een myeloproliferatieve aandoening die wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van het Philadelphia-chromosoom, dat voortkomt uit de wederzijdse translocatie van genen op chromosoom 9 en 22. Het is zeldzaam in de kindertijd en is verantwoordelijk voor 2-3% van alle leukemieën in de kindertijd.

Het BCR-ABL-gen op het Philadelphia-chromosoom resulteert in een 210 kd gefuseerd BCR-ABL-eiwit met constitutieve tyrosinekinase-activiteit en daaropvolgende activering van cytoplasmatische en nucleaire signaaltransductieroutes, waaronder STAT, RAS, JUN, MYC en fosfatidylinositol-3-kinase. Het uiteindelijke resultaat van een dergelijke activering is de myeloïde proliferatie en differentiatie en onderdrukte apoptose.

Kinderen presenteren zich met een hoger WBC-aantal, anders is de presentatie bijna identiek aan die van volwassenen. De huidige behandeling omvat tyrosinekinaseremmers (TKI) en allogene stamceltransplantatie (SCT). Imatinibmesylaat remt de tyrosinekinaseactiviteit (TK) van BCR-ABL1 en verschillende verwante TK's, waaronder c-kit en de van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor (PDGFR). ). De ontwikkeling van therapie met tyrosinekinaseremmers (TKI) heeft een revolutie teweeggebracht in de behandeling van CML. Imatinib of TKI's van de tweede generatie (dasatinib of nilotinib) zijn standaard eerstelijnstherapie geworden voor kinderen en volwassenen met CML en zijn ook belangrijke componenten van de therapie voor Ph+ acute lymfoblastische leukemie (ALL).

TKI's worden oraal toegediend en veroorzaken een aantal bijwerkingen, waaronder vermoeidheid, hypertensie, huiduitslag, verminderde wondgenezing, myelosuppressie en diarree. De algehele toxiciteit van TKI's, hoewel minder levensbedreigend dan conventionele cytotoxische chemotherapie, komt desalniettemin vaak voor en kan een dosisverlaging vereisen. Onlangs zijn voorgestelde hormoongerelateerde bijwerkingen van deze middelen onder meer veranderingen in de schildklierfunctie, botmetabolisme, lineaire groei, functie, foetale ontwikkeling, glucosemetabolisme en bijnierfunctie.

Groeistoornis is een van de belangrijkste nadelige effecten van langdurige behandeling met imatinib bij kinderen met CML. Meerdere casusrapporten hebben groeivertraging aangetoond bij kinderen met imatinib. Imatinibmesylaat remt de TK-activiteit van BCR-ABL1 en verschillende gerelateerde TK's, waaronder c-kit en de van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor (PDGFR). Het is de remming van de TK-activiteit op de niet-BCR-ABL-plaatsen die de waarschijnlijke oorzaak zou kunnen zijn van het nadelige effect op de groei. Verschillende onderzoeken bij volwassenen hebben gesuggereerd dat remming van c-kit-, c-fms- en PDGF-receptoren resulteert in modulatie van het botmetabolisme. Andere rapporten richten zich op verstoring van de groeihormoon (GH)-as als een mechanisme voor groeistoornissen. Receptor- en niet-receptor-TK wordt uitgedrukt op meerdere niveaus in de GH-IGF-1-as, waaronder GHRH-R, GH-R en IGF-1R. Remming van TK's met TKI, op elk van deze niveaus, kan leiden tot groeistoornissen.

Er zijn verschillende onderzoeken beschikbaar die aantonen dat behandeling met Imainib een kleine gestalte kan veroorzaken bij kinderen die langdurig worden behandeld, maar het exacte mechanisme waardoor dit gebeurt, is nog steeds niet duidelijk. Verder is er tot nu toe geen behandelingsmodaliteit uitgeprobeerd voor kleine gestalte bij deze kinderen.

Het doel van deze studie is dus om de GH-IGF1-as bij deze kinderen te bestuderen en om GH-therapie toe te dienen aan GH-deficiënte kinderen in remissie.