Hodnocení osy Gh-Igf-1 u dětí s chronickou myeloidní leukémií (CML) v remisi

CML je myeloproliferativní porucha definovaná přítomností chromozomu Philadelphia, který vzniká reciproční translokací genů na chromozomech 9 a 22. V dětství je vzácná a tvoří 2–3 % všech leukémií v dětství.

Gen BCR-ABL na chromozomu Philadelphia má za následek 210kd fúzovaný protein BCR-ABL s konstitutivní tyrosinkinázovou aktivitou a následnou aktivací cytoplazmatických a jaderných signálních transdukčních drah včetně STAT, RAS, JUN, MYC a fosfatidylinositol-3 kinázy. Konečným výsledkem takové aktivace je myeloidní proliferace a diferenciace a potlačená apoptóza.

Děti mají vyšší počet WBC, jinak je prezentace téměř identická s dospělými. Současná léčba zahrnuje inhibitory tyrosinkinázy (TKI) a alogenní transplantaci kmenových buněk (SCT). Imatinibmesylát inhibuje aktivitu tyrosinkinázy (TK) BCR-ABL1 a několika příbuzných TK, včetně c-kit a receptoru růstového faktoru odvozeného z destiček (PDGFR ). Vývoj terapie inhibitorem tyrosinkinázy (TKI) způsobil revoluci v léčbě CML. Imatinib nebo TKI druhé generace (dasatinib nebo nilotinib) se staly standardní terapií první linie u dětí a dospělých s CML a jsou také důležitou součástí léčby Ph+ akutní lymfoblastické leukémie (ALL).

TKI se podávají orálně a způsobují řadu vedlejších účinků včetně únavy, hypertenze, vyrážky, zhoršeného hojení ran, myelosuprese a průjmu. Celková toxicita TKI, i když je méně život ohrožující než konvenční cytotoxická chemoterapie, je nicméně běžná a může vyžadovat snížení dávky. Nedávno navrhované endokrinní vedlejší účinky těchto látek zahrnují změny ve funkci štítné žlázy, kostního metabolismu, lineární růst, gonadální funkce, vývoj plodu, metabolismus glukózy a funkce nadledvin.

Porucha růstu je jedním z hlavních nežádoucích účinků dlouhodobé léčby imatinibem u dětí s CML. Mnohočetné kazuistiky prokázaly retardaci růstu u dětí onimatinib. Imatinibmesylát inhibuje aktivitu TK BCR-ABL1 a několika příbuzných TK, včetně c-kit a receptoru pro růstový faktor odvozený z krevních destiček (PDGFR). Pravděpodobnou příčinou nepříznivého účinku na růst by mohla být inhibice aktivity TK v místech mimo BCR-ABL. Několik studií u dospělých naznačuje, že inhibice c-kit, c-fms a PDGF receptorů vede k modulaci kostního metabolismu. Jiné zprávy se zaměřují na narušení osy růstového hormonu (GH) jako mechanismu pro poruchu růstu. Receptorová a nereceptorová TK je exprimována na více úrovních v ose GH-IGF-1 včetně GHRH-R, GH-R a IGF-1R. Inhibice TK pomocí TKI na kterékoli z těchto úrovní může vést k narušení růstu.

K dispozici jsou různé studie, které prokazují, že léčba imainibem může u dětí při dlouhodobé léčbě způsobit malý vzrůst, ale přesný mechanismus, kterým k tomu dochází, stále není jasný. Dále nebyla dosud vyzkoušena žádná léčebná modalita pro malý vzrůst u těchto dětí.

Účelem této studie je tedy studovat osu GH-IGF1 u těchto dětí a podávat terapii GH dětem s deficitem GH v remisi.