Gh-Igf-1-akselin arviointi lapsilla, joilla on krooninen myelogeeninen leukemia (CML) remissiossa

KML on myeloproliferatiivinen sairaus, joka määritellään Philadelphia-kromosomin läsnäolon perusteella. Se johtuu geenien vastavuoroisesta translokaatiosta kromosomissa 9 ja 22. Se on harvinainen lapsuudessa ja muodostaa 2–3 % kaikista lapsuuden leukemioista.

Philadelphian kromosomissa oleva BCR-ABL-geeni johtaa 210 kd:n fuusioituun BCR-ABL-proteiiniin, jolla on konstitutiivista tyrosiinikinaasiaktiivisuutta, ja sitä seuraavaa sytoplasmisten ja ydinsignaalien välitysreittien aktivoitumista, mukaan lukien STAT, RAS, JUN, MYC ja fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi. Tällaisen aktivaation lopullinen tulos on myeloidin lisääntyminen ja erilaistuminen ja tukahdutettu apoptoosi.

Lapsilla on suurempi valkosolujen määrä, muuten esitys on lähes identtinen aikuisten kanssa. Nykyiseen hoitoon kuuluvat tyrosiinikinaasin estäjät (TKI) ja allogeeninen kantasolusiirto (SCT). Imatinibmesylaatti estää BCR-ABL1:n ja useiden samankaltaisten TK:iden tyrosiinikinaasin (TK) aktiivisuutta, mukaan lukien c-kit ja verihiutaleperäinen kasvutekijäreseptori (PDGFR). ). Tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoidon (TKI) kehittäminen on mullistanut KML:n hoidon. Imatinibistä tai toisen sukupolven TKI-lääkkeistä (dasatinibistä tai nilotinibistä) on tullut tavallista etulinjan hoitoa KML:ää sairastaville lapsille ja aikuisille, ja ne ovat myös tärkeitä osia akuutin Ph+-lymfoblastisen leukemian (ALL) hoidossa.

TKI-lääkkeitä annetaan suun kautta ja ne aiheuttavat useita sivuvaikutuksia, kuten väsymystä, kohonnutta verenpainetta, ihottumaa, heikentynyttä haavan paranemista, myelosuppressiota ja ripulia. TKI:n yleinen toksisuus, vaikka se on vähemmän henkeä uhkaava kuin perinteinen sytotoksinen kemoterapia, on kuitenkin yleistä ja saattaa vaatia annoksen pienentämistä. Äskettäin näiden aineiden ehdotettuihin hormonaalisiin haittavaikutuksiin kuuluvat kilpirauhasen toiminnan, luun aineenvaihdunnan, lineaarisen kasvun, sukurauhasten muutokset. toiminta, sikiön kehitys, glukoosiaineenvaihdunta ja lisämunuaisten toiminta.

Kasvun heikkeneminen on yksi pitkäaikaisen imatinibihoidon suurimmista haittavaikutuksista lapsilla, joilla on KML. Useat tapausraportit ovat osoittaneet kasvun hidastumista lapsilla onimatinibi. Imatinibmesylaatti estää BCR-ABL1:n ja useiden siihen liittyvien TK:iden TK-aktiivisuutta, mukaan lukien c-kit ja verihiutaleperäinen kasvutekijäreseptori (PDGFR). Se on TK-aktiivisuuden estyminen ei-BCR-ABL-kohdissa, mikä saattaa olla todennäköinen syy kasvuun kohdistuvaan haitalliseen vaikutukseen. Useat aikuisilla tehdyt tutkimukset ovat ehdottaneet, että c-kit-, c-fms- ja PDGF-reseptorien estäminen johtaa luun aineenvaihdunnan modulaatioon. Muut raportit keskittyvät kasvuhormonin (GH) akselin häiriöihin kasvun heikkenemisen mekanismina. Reseptori- ja ei-reseptori-TK ilmentyy useilla tasoilla GH-IGF-1-akselilla, mukaan lukien GHRH-R, GH-R ja IGF-1R. TK:iden estäminen TKI:llä millä tahansa näistä tasoista voi johtaa kasvun heikkenemiseen.

Saatavilla on useita tutkimuksia, jotka osoittavat, että Imainibihoito saattaa aiheuttaa lyhytkasvuisuutta pitkäkestoisessa hoidossa olevilla lapsilla, mutta tarkka mekanismi, jolla tämä tapahtuu, ei ole vielä selvillä. Lisäksi näillä lapsilla ei ole toistaiseksi kokeiltu mitään hoitomuotoa lyhytkasvuisille lapsille.

Joten tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia GH-IGF1-akselia näillä lapsilla ja antaa GH-hoitoa GH-puutteellisille lapsille remissiossa.