Bewertung der Gh-Igf-1-Achse bei Kindern mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) in Remission

CML ist eine myeloproliferative Erkrankung, die durch das Vorhandensein des Philadelphia-Chromosoms definiert ist, das aus der reziproken Translokation von Genen auf den Chromosomen 9 und 22 entsteht. Sie ist im Kindesalter selten und macht 2-3 % aller Leukämien im Kindesalter aus.

Das BCR-ABL-Gen auf dem Philadelphia-Chromosom führt zu einem 210 kd großen, fusionierten BCR-ABL-Protein mit konstitutiver Tyrosinkinase-Aktivität und anschließender Aktivierung von zytoplasmatischen und nukleären Signaltransduktionswegen, einschließlich STAT, RAS, JUN, MYC und Phosphatidylinositol-3-Kinase. Das Endergebnis einer solchen Aktivierung ist die myeloide Proliferation und Differenzierung und unterdrückte Apoptose.

Kinder weisen eine höhere Leukozytenzahl auf, ansonsten ist die Präsentation fast identisch mit der von Erwachsenen. Die derzeitige Behandlung umfasst Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) und allogene Stammzelltransplantation (SCT). Imatinibmesylat hemmt die Tyrosinkinase (TK)-Aktivität von BCR-ABL1 und mehreren verwandten TKs, einschließlich c-kit und dem Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR). ). Die Entwicklung der Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) hat die Behandlung von CML revolutioniert. Imatinib oder TKIs der zweiten Generation (Dasatinib oder Nilotinib) sind zur Standard-Erstlinientherapie für Kinder und Erwachsene mit CML geworden und sind auch wichtige Komponenten der Therapie der Ph+ akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL).

TKIs werden oral verabreicht und verursachen eine Reihe von Nebenwirkungen, darunter Müdigkeit, Bluthochdruck, Hautausschlag, beeinträchtigte Wundheilung, Myelosuppression und Durchfall. Die Gesamttoxizität von TKIs ist zwar weniger lebensbedrohlich als die herkömmliche zytotoxische Chemotherapie, ist jedoch häufig und kann eine Dosisreduktion erforderlich machen. Kürzlich vorgeschlagene endokrine Nebenwirkungen dieser Wirkstoffe umfassen Veränderungen der Schilddrüsenfunktion, des Knochenstoffwechsels, des linearen Wachstums und der Keimdrüsen Funktion, fötale Entwicklung, Glukosestoffwechsel und Nebennierenfunktion.

Wachstumsstörungen sind eine der Hauptnebenwirkungen einer Langzeitbehandlung mit Imatinib bei Kindern mit CML. Mehrere Fallberichte haben eine Wachstumsverzögerung bei Onimatinib bei Kindern gezeigt. Imatinibmesylat hemmt die TK-Aktivität von BCR-ABL1 und mehreren verwandten TKs, einschließlich c-kit und dem Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGFR). Es ist die Hemmung der TK-Aktivität an den Nicht-BCR-ABL-Stellen, die die wahrscheinliche Ursache für die nachteilige Wirkung auf das Wachstum sein könnte. Mehrere Studien an Erwachsenen haben nahegelegt, dass die Hemmung von c-kit-, c-fms- und PDGF-Rezeptoren zu einer Modulation des Knochenstoffwechsels führt. Andere Berichte konzentrieren sich auf die Störung der Wachstumshormon (GH)-Achse als Mechanismus für Wachstumsstörungen. Rezeptor- und Nichtrezeptor-TK wird auf mehreren Ebenen in der GH-IGF-1-Achse exprimiert, einschließlich GHRH-R, GH-R und IGF-1R. Die Hemmung von TKs mit TKI auf einem dieser Niveaus könnte zu einer Wachstumsbeeinträchtigung führen.

Es liegen verschiedene Studien vor, die zeigen, dass die Imainib-Therapie bei Kindern bei längerer Behandlung zu Kleinwuchs führen kann, aber der genaue Mechanismus, durch den dies auftritt, ist noch nicht klar. Darüber hinaus wurde bisher keine Behandlungsmethode für Kleinwuchs bei diesen Kindern erprobt.

Der Zweck dieser Studie ist es also, die GH-IGF1-Achse bei diesen Kindern zu untersuchen und eine GH-Therapie bei Kindern mit GH-Mangel in Remission durchzuführen.