Vurdering af Gh-Igf-1-akse hos børn med kronisk myelogen leukæmi (CML) i remission

CML er en myeloproliferativ lidelse defineret af tilstedeværelsen af ​​Philadelphia-kromosomet, som opstår fra den gensidige translokation af gener på kromosom 9 og 22. Det er sjældent i barndommen og tegner sig for 2-3 % af alle leukæmier i barndommen.

BCR-ABL-gen på Philadelphia-kromosom resulterer i et 210 kd fusioneret BCR-ABL-protein med konstitutiv tyrosinkinaseaktivitet og efterfølgende aktivering af cytoplasmatiske og nukleære signaltransduktionsveje, herunder STAT, RAS, JUN, MYC og phosphatidylinositol-3 kinase. Det ultimative resultat af en sådan aktivering er myeloid proliferation og differentiering og undertrykt apoptose.

Børn til stede med et højere WBC-tal, ellers er præsentationen næsten identisk med voksne. Nuværende behandling omfatter tyrosinkinasehæmmere (TKI) og allogen stamcelletransplantation (SCT). Imatinibmesylat hæmmer aktiviteten af ​​tyrosinkinase (TK) af BCR-ABL1 og flere relaterede TK'er, herunder c-kit og den blodplade-afledte vækstfaktorreceptor (PDGFR) ). Udvikling af behandling med tyrosinkinasehæmmere (TKI) har revolutioneret behandlingen af ​​CML. Imatinib eller anden generation af TKI'er (dasatinib eller nilotinib) er blevet standard frontlinjebehandling for børn og voksne med CML og er også vigtige komponenter i behandlingen af ​​Ph+ akut lymfatisk leukæmi (ALL).

TKI'er administreres oralt og forårsager en række bivirkninger, herunder træthed, hypertension, udslæt, nedsat sårheling, myelosuppression og diarré. Den generelle toksicitet af TKI'er, selv om den er mindre livstruende end konventionel cytotoksisk kemoterapi, er ikke desto mindre almindelig og kan kræve dosisreduktion. For nylig har foreslåede endokrine relaterede bivirkninger af disse midler indbefattet ændringer i skjoldbruskkirtelfunktionen, knoglemetabolisme, lineær vækst, gonadal funktion, fosterudvikling, glukosemetabolisme og binyrefunktion.

Vækstsvækkelse er en af ​​de største bivirkninger ved langtidsbehandling med imatinib hos børn med CML. Flere case-rapporter har vist væksthæmning hos børn onimatinib. Imatinibmesylat hæmmer TK-aktiviteten af ​​BCR-ABL1 og adskillige beslægtede TK'er, herunder c-kit og blodpladeafledt vækstfaktorreceptor (PDGFR). Det er inhiberingen af ​​TK-aktivitet på ikke-BCR-ABL-steder, der kunne være den sandsynlige årsag til den negative virkning på væksten. Adskillige undersøgelser hos voksne har antydet, at hæmning af c-kit, c-fms og PDGF-receptorer resulterer i modulering af knoglemetabolisme. Andre rapporter fokuserer på forstyrrelse af væksthormon (GH) aksen som en mekanisme for vækstforringelse. Receptor og ikke-receptor TK udtrykkes på flere niveauer i GH-IGF-1-aksen, herunder GHRH-R, GH-R og IGF-1R. Hæmning af TK'er med TKI på et hvilket som helst af disse niveauer kan resultere i vækstforringelse.

Forskellige undersøgelser er tilgængelige for at vise, at Imainib-behandling kan forårsage kort statur hos børn i langvarig behandling, men den nøjagtige mekanisme, hvorved dette sker, er stadig ikke klar. Yderligere er der hidtil ikke forsøgt nogen behandlingsmodalitet for kort statur hos disse børn.

Så formålet med denne undersøgelse er at studere GH-IGF1-aksen hos disse børn og at administrere GH-terapi til GH-mangelfulde børn i remission.