Valnøtt oral immunterapi for trenøtterallergi

Vår sentrale hypotese er at trenøtterallergiske individer med flere trenøtterallergier vil oppleve både klinisk desensibilisering og immunologiske bevis på et skifte mot toleranseinduksjon til flere trenøtter når de behandles med OIT til valnøttprotein alene. Vi vil adressere hypotesen vår gjennom undersøkelser fokusert på følgende mål:

Mål nr. 1: Undersøk rollen til spesifikt OIT for valnøttprotein i induksjonen av klinisk desensibilisering for andre trenøtter.

Mål #2: Bestem rollen til spesifikt OIT til valnøttprotein i induksjonen av klinisk desensibilisering for valnøtt.

Mål #3: Bestem endringen i trenøtterspesifikke immunparametere assosiert med OIT relatert til klinisk desensibilisering og et skifte mot oral toleranse.

Hovedmål:

For å undersøke effektiviteten av valnøtt OIT på klinisk desensibilisering til en andre trenøtt (utpekt "test trenøtt") som forårsaker allergi sammenlignet med placebobehandling. Det primære resultatet av dette målet vil være endringen fra baseline OFC i kumulativ dose oppnådd ved desensibilisering OFC til testtreet-nøtten.

Formål og forventninger:

Dette målet er utformet for å teste gjennomførbarheten og effektiviteten av å bruke valnøtt OIT for å desensibilisere forsøkspersoner med andre trenøtterallergi(er). Vi forventer å demonstrere effektiviteten til valnøtt OIT ved å vise at forsøkspersoner på valnøtt OIT vil ha negative dobbeltblinde placebokontrollerte matutfordringer (DBPCFC) til en andre trenøtt etter fullføring av en ~38 ukers kurs med valnøtt OIT. Vi forventer også at sammenlignet med placebo OIT, vil valnøtt-OIT indusere betydelige reduksjoner i: 1) hvelvet (hevelse) størrelse fra en hudpricktest til en andre trenøtt, 2) serumspesifikk IgE til en andre trenøtt, og 3) uønskede effekter ved utilsiktet inntak av trenøtter og 4) en økning i trenøtterspesifikke IgG4.

Studiene under mål nr. 1 vil bestemme muligheten for å bruke valnøtt OIT for trenøtterallergiske emner. For øyeblikket er streng diett unngåelse av matallergener og lett tilgang til selvinjiserbar adrenalin standarden for omsorg for matallergi. Denne pleiemetoden fungerer imidlertid ikke bra for alle personer med nøtteallergi. Utbredelsen av mat som inneholder trenøtter gjør muligheten for utilsiktet inntak stor; dessuten er barn og voksne ofte i situasjoner der adrenalininjeksjon vil vise seg logistisk vanskelig. Hvis vi imidlertid kan demonstrere at valnøtt OIT er effektivt for å redusere livstruende reaksjoner for trenøtterallergiske individer, vil behandlingen gi en umiddelbar og gjennomførbar forebyggingsmulighet for å avverge potensielt livstruende reaksjoner på utilsiktet eksponering av trenøtter (desensibilisering). I tillegg kan denne behandlingen også gi en vei for å få trenøtterallergiske individer til å miste sin allergiske reaksjon på trenøtter (toleranse).

Sekundære mål:

Mål #2: Bestem rollen til spesifikt OIT til valnøttprotein i induksjonen av klinisk desensibilisering for valnøtt.

Gjennom mål nr. 2 vil vi bestemme effektiviteten til valnøtt OIT i induksjonen av klinisk desensibilisering til valnøtt. Tidligere studier har vist evnen til å endre terskelen for allergen som er nødvendig for å indusere anafylaksi til spesifikke matvarer, inkludert egg og peanøtter. Vi forventer at valnøtt OIT vil gi beskyttelse mot anafylaksi (dvs. klinisk desensibilisering) til valnøtt hos personer som har bevist klinisk reaktivitet overfor valnøttprotein. Hvis valnøtt OIT viser seg å være effektiv for å indusere desensibilisering, vil behandlingen gi et nyttig og gjennomførbart alternativ for å forhindre livstruende reaksjoner som vil være spesifikke for valnøttallergiske personer. I tillegg kan vi være i stand til å indusere klinisk toleranse hos en undergruppe av valnøttallergiske personer ved å bruke denne OIT-tilnærmingen.

Mål #3: Bestem endringen i trenøtterspesifikke immunparametere assosiert med OIT relatert til klinisk desensibilisering og et skifte mot oral toleranse.

Gjennom mål nr. 3 vil vi søke å forstå de molekylære prosessene som valnøtt OIT påvirker immunsystemet gjennom evaluering av immunmekanismer i forhold til kliniske funn av desensibilisering og/eller toleranse. Vi vil avgrense virkningen av valnøtt OIT på den påfølgende cellulære og humorale responsen på valnøttprotein ved følgende: 1) analyse av valnøtt- og andre trenøttspesifikke IgE-, IgG- og IgG4-responser, 2) karakterisering av allergenspesifikk basofil aktivering, 3) karakterisering av mastcelleresponser gjennom hudpriktesting, og 4) analyse av spesifikke T-cellecytokinresponser og regulatorisk T-celleaktivering. Vi forventer at effekten av valnøtt OIT vil oppstå enten ved induksjon av regulatoriske T-celler, konvertering av T-celler fra en allergisk (Th2) til en ikke-allergisk (Th1) lymfocyttrespons (målt ved cytokiner, antistoffnivåer og hudpricktest størrelse), eller en endring i valnøttspesifikk basofil aktivering.

Vår forventning er at balansen mellom immunglobulinisotyperespons (IgE, IgG og IgG4) reflekterer den antigenspesifikke immunresponsen og vil oppstå over tid. Vi forventer en økning i T-regulatorspesifikke cytokiner, slik som IL-10 og TGF-beta, som vil parallelle tidlige kliniske responser og som kan indikere immunavvik mot toleranse. Konverteringen fra Th2 til Th1 cytokinresponser vil ha en lignende klinisk effekt ved å gjøre et individ mindre følsomt for trenøtter, men dette vil sannsynligvis skje gjennom en alternativ mekanisme eller en mekanisme som kombinerer T-regulatorisk aktivering med andre T-celleendringer. En endring i basofil aktivering vil indikere at forsøkspersoner vil være mindre følsomme for en spesifikk trenøtt, og vi forventer at responsen vil være parallelt med funnet av klinisk desensibilisering, men kan ikke indikere utvikling av klinisk toleranse. Totalt sett vil vi vurdere disse immunparametrene over tid og i forbindelse med kliniske nivåer av reaktivitet for å bestemme hvilke(n) mekanisme(r) som er relevante for effektiv valnøtt-OIT.

STUDERE DESIGN

Denne valnøtt-OIT-studien er en randomisert, blindet, placebokontrollert studie basert på tidligere erfaring ved The Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) med bruk av OIT i matallergiske personer. CHOP vil registrere 6 forsøkspersoner (4 i den aktive behandlingen og 2 i placebobehandlingsarmene). Ikke-CHOP-steder vil registrere 24 forsøkspersoner, noe som utgjør totalt 30 (20 i den aktive behandlingen og 10 i placebobehandlingsarmene) barn og voksne med valnøttallergi og en andre trenøttallergi. Forsøkspersonene vil bli randomisert i forholdet 2:1 til enten en aktiv behandlingsgruppe (sluttdose 1500 mg valnøttprotein, n=20) eller en placebogruppe (n=10). Forsøkspersonene vil gjennomgå en en-dags desensibiliseringsprotokoll utformet for å gjøre det mulig for forsøkspersonen å tolerere 6 mg valnøttprotein eller placebo (første dags eskaleringsfase). Etter den første eskaleringsdagen med oppnåelse av minst 1,5 mg og opptil 6 mg valnøttprotein eller placebo, vil doseringsoppbygging skje annenhver uke gjennom dose 24 ved 34 uker. En vedlikeholdsdose vil bli gitt i 4 uker etterfulgt av en 5 gram protein OFC til valnøtt og en 5 gram protein OFC til en andre trenøtt (ved ~38 uker), hvoretter studien vil bli deaktivert. Placeboindivider som mislykkes i OFC vil bli overført til aktiv behandling og eskalert som beskrevet til måldosen på 1500 mg. Alle forsøkspersoner vil bli fulgt i totalt 142 uker på aktiv behandling som vil bli fulgt av en OFC (både av og på terapi) til valnøtt og den andre trenøtten ved slutten av langvarig vedlikeholdsbehandling. Forsøkspersoner som har en reduksjon i serumspesifikk IgE til