Immunothérapie orale aux noix pour l'allergie aux noix

Notre hypothèse centrale est que les sujets allergiques aux noix avec de multiples allergies aux noix connaîtront à la fois une désensibilisation clinique et des preuves immunologiques d'un changement vers l'induction de la tolérance à plusieurs noix lorsqu'ils sont traités avec de l'OIT à la protéine de noix seule. Nous aborderons notre hypothèse à travers des investigations centrées sur les objectifs suivants :

Objectif #1 : Examiner le rôle de l'OIT spécifique à la protéine de noix dans l'induction de la désensibilisation clinique à d'autres fruits à coque.

Objectif #2 : Déterminer le rôle de l'OIT spécifique à la protéine de noix dans l'induction de la désensibilisation clinique à la noix.

Objectif n° 3 : Déterminer le changement des paramètres immunitaires spécifiques aux fruits à coque associés à l'OIT liés à la désensibilisation clinique et à une évolution vers la tolérance orale.

Objectif principal:

Examiner l'efficacité de l'OIT de noix sur la désensibilisation clinique à une deuxième noix (désignée « noix d'essai ») provoquant une allergie par rapport au traitement placebo. Le résultat principal de cet objectif sera le changement par rapport à l'OFC de base dans la dose cumulée atteinte à l'OFC de désensibilisation à la noix d'essai.

Objectif et attentes :

Cet objectif est conçu pour tester la faisabilité et l'efficacité de l'utilisation de l'OIT aux noix pour désensibiliser les sujets souffrant d'autres allergies aux noix. Nous prévoyons de démontrer l'efficacité de l'OIT de noix en montrant que les sujets sous OIT de noix auront des défis alimentaires négatifs en double aveugle contrôlés par placebo (DBPCFC) à une deuxième noix après l'achèvement d'un cours d'environ 38 semaines d'OIT de noix. Nous nous attendons également à ce que, par rapport à l'OIT placebo, l'OIT de noix induise des diminutions significatives : 1) de la taille de la papule (gonflement) d'un test cutané à une deuxième noix, 2) des IgE spécifiques du sérum à une deuxième noix, et 3) effets indésirables avec ingestion accidentelle de fruits à coque et 4) une augmentation des IgG4 spécifiques aux fruits à coque.

Les études menées dans le cadre de l'objectif n° 1 détermineront la faisabilité de l'utilisation de l'OIT aux noix pour les sujets allergiques aux noix. À l'heure actuelle, l'évitement alimentaire strict des allergènes alimentaires et l'accès facile à l'épinéphrine auto-injectable constituent la norme de soins pour les allergies alimentaires. Cependant, cette méthode de soins ne fonctionne pas bien pour tous les sujets allergiques aux fruits à coque. L'omniprésence des aliments contenant des noix augmente la possibilité d'ingestion accidentelle; de plus, les enfants et les adultes se trouvent souvent dans des circonstances où l'injection d'épinéphrine s'avérerait difficile sur le plan logistique. Si, toutefois, nous pouvons démontrer que l'OIT aux noix est efficace pour réduire les réactions potentiellement mortelles chez les personnes allergiques aux noix, le traitement fournirait une option de prévention immédiate et réalisable pour éviter les réactions potentiellement mortelles à l'exposition accidentelle aux noix (désensibilisation). De plus, ce traitement peut également fournir un moyen de faire perdre aux personnes allergiques aux noix leur réactivité allergique aux noix (tolérance).

Objectifs secondaires :

Objectif #2 : Déterminer le rôle de l'OIT spécifique à la protéine de noix dans l'induction de la désensibilisation clinique à la noix.

A travers l'Objectif #2, nous déterminerons l'efficacité de l'OIT de noix dans l'induction de la désensibilisation clinique à la noix. Des études antérieures ont démontré la capacité de modifier le seuil d'allergène nécessaire pour induire une anaphylaxie à des aliments spécifiques, notamment les œufs et les arachides. Nous prévoyons que l'OIT de noix fournira une protection contre l'anaphylaxie (c'est-à-dire la désensibilisation clinique) à la noix chez les sujets qui ont une réactivité clinique prouvée à la protéine de noix. Si l'OIT aux noix s'avérait efficace pour induire une désensibilisation, le traitement constituerait une option utile et réalisable pour prévenir les réactions potentiellement mortelles qui seraient spécifiques aux sujets allergiques aux noix. De plus, nous pourrions être en mesure d'induire une tolérance clinique dans un sous-ensemble de sujets allergiques aux noix en utilisant cette approche OIT.

Objectif n° 3 : Déterminer le changement des paramètres immunitaires spécifiques aux fruits à coque associés à l'OIT liés à la désensibilisation clinique et à une évolution vers la tolérance orale.

A travers l'Objectif #3, nous chercherons à comprendre les processus moléculaires par lesquels l'OIT de noix affecte le système immunitaire à travers l'évaluation des mécanismes immunitaires en relation avec les résultats cliniques de désensibilisation et/ou de tolérance. Nous délimiterons l'impact de l'OIT de noix sur la réponse cellulaire et humorale ultérieure à la protéine de noix par ce qui suit : 1) analyse de la réponse IgE, IgG et IgG4 spécifique de la noix et de la deuxième noix, 2) caractérisation de l'activation des basophiles spécifiques de l'allergène, 3) caractérisation des réponses des mastocytes par des tests cutanés et 4) analyse des réponses spécifiques des cytokines des lymphocytes T et de l'activation des lymphocytes T régulateurs. Nous prévoyons que l'effet de l'OIT de noix se produira soit par induction de lymphocytes T régulateurs, conversion des lymphocytes T d'une réponse lymphocytaire allergique (Th2) à une réponse lymphocytaire non allergique (Th1) (mesurée par les cytokines, les niveaux d'anticorps et le test cutané). taille), ou un changement dans l'activation des basophiles spécifiques à la noix.

Nous nous attendons à ce que l'équilibre de la réponse des isotypes d'immunoglobuline (IgE, IgG et IgG4) reflète la réponse immunitaire spécifique à l'antigène et se produise au fil du temps. Nous prévoyons une augmentation des cytokines spécifiques régulatrices T, telles que l'IL-10 et le TGF-bêta, qui seront parallèles aux réponses cliniques précoces et qui pourraient indiquer une déviation immunitaire vers la tolérance. La conversion des réponses des cytokines Th2 en Th1 aurait un effet clinique similaire en rendant un sujet moins sensible aux noix, mais cela se produirait probablement par un mécanisme alternatif ou un mécanisme combinant l'activation régulatrice T avec d'autres modifications des cellules T. Un changement dans l'activation des basophiles indiquerait que les sujets seraient moins sensibles à une noix spécifique, et nous prévoyons que la réponse serait parallèle à la découverte d'une désensibilisation clinique, mais pourrait ne pas indiquer le développement d'une tolérance clinique. Dans l'ensemble, nous évaluerons ces paramètres immunitaires au fil du temps et en conjonction avec les niveaux cliniques de réactivité afin de déterminer quel(s) mécanisme(s) est(sont) pertinent(s) pour une OIT efficace du noyer.

ÉTUDIER LE DESIGN

Cette étude OIT sur les noix est une étude randomisée, en aveugle et contrôlée par placebo basée sur une expérience antérieure à l'hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) utilisant l'OIT chez des sujets allergiques aux aliments. CHOP recrutera 6 sujets (4 dans le groupe de traitement actif et 2 dans les bras de traitement placebo). Les sites non CHOP recruteront 24 sujets, soit un total de 30 (20 dans le groupe de traitement actif et 10 dans le groupe de traitement placebo) enfants et adultes allergiques aux noix et une deuxième allergie aux fruits à coque. Les sujets seront randomisés selon un rapport 2:1 dans un groupe de traitement actif (dose finale de 1500 mg de protéine de noix, n = 20) ou un groupe placebo (n = 10). Les sujets subiront un protocole de désensibilisation d'une journée conçu pour permettre au sujet de tolérer 6 mg de protéine de noix ou un placebo (phase d'escalade de la journée initiale). Après le premier jour d'escalade atteignant au moins 1,5 mg et jusqu'à 6 mg de protéine de noix ou de placebo, l'accumulation de dosage se produira toutes les deux semaines jusqu'à la dose 24 à 34 semaines. Une dose d'entretien sera administrée pendant 4 semaines, suivie d'une protéine OFC de 5 grammes à la noix et d'une protéine OFC de 5 grammes à une deuxième noix (à ~ 38 semaines), après quoi l'étude sera levée en aveugle. Les sujets placebo qui échouent à l'OFC seront transférés vers un traitement actif et augmentés comme décrit jusqu'à la dose cible de 1500 mg. Tous les sujets seront suivis pendant un total de 142 semaines de traitement actif, qui seront suivies d'un OFC (à la fois avec et sans thérapie) sur la noix et la deuxième noix à la fin de la thérapie d'entretien à long terme. Les sujets qui ont une réduction des IgE sériques spécifiques à