Immunoterapia doustna orzecha włoskiego na alergię na orzechy drzewne

Naszą główną hipotezą jest to, że osoby z alergią na orzechy drzewne z wieloma alergiami na orzechy drzewne doświadczą zarówno klinicznego odczulenia, jak i immunologicznych dowodów na zmianę w kierunku indukcji tolerancji na wiele orzechów drzewnych, gdy zostaną potraktowane OIT samym białkiem orzecha włoskiego. Zajmiemy się naszą hipotezą poprzez badania skupione na następujących celach:

Cel nr 1: Zbadanie roli specyficznego OIT dla białka orzecha włoskiego w indukcji klinicznej odczulania na inne orzechy.

Cel nr 2: Określenie roli specyficznego OIT dla białka orzecha włoskiego w indukcji klinicznej odczulania na orzech włoski.

Cel nr 3: Określenie zmiany parametrów immunologicznych swoistych dla orzechów drzewnych związanych z OIT w związku z odczulaniem klinicznym i przesunięciem w kierunku tolerancji doustnej.

Podstawowy cel:

Zbadanie skuteczności OIT z orzecha włoskiego w klinicznym odczulaniu na drugi orzech z drzewa (oznaczony jako „orzech z drzewa testowego”) powodujący alergię w porównaniu z leczeniem placebo. Podstawowym rezultatem tego celu będzie zmiana od wartości wyjściowej OFC w dawce skumulowanej osiągniętej przy odczulaniu OFC do orzecha drzewa testowego.

Cel i oczekiwania:

Cel ten ma na celu przetestowanie wykonalności i skuteczności stosowania OIT z orzecha włoskiego w celu odczulenia osób z alergią na inne orzechy. Oczekujemy, że wykażemy skuteczność OIT z orzecha włoskiego, pokazując, że osoby na OIT z orzecha włoskiego będą miały ujemne podwójnie ślepe, kontrolowane placebo prowokacje pokarmowe (DBPCFC) z drugim orzechem po ukończeniu około 38-tygodniowego kursu OIT z orzecha włoskiego. Oczekujemy również, że w porównaniu z placebo OIT, OIT z orzecha włoskiego spowoduje znaczące zmniejszenie: 1) rozmiaru bąbla (obrzęku) w porównaniu z testem skórnym na drugi orzech, 2) swoistych dla surowicy przeciwciał IgE na drugi orzech i 3) niepożądane skutki przypadkowego spożycia orzechów drzewnych i 4) wzrost IgG4 specyficznych dla orzechów drzewnych.

Badania w ramach celu nr 1 określą wykonalność wykorzystania OIT z orzecha włoskiego u osób uczulonych na orzechy drzewne. Obecnie standardem postępowania w przypadku alergii pokarmowej jest ścisłe unikanie w diecie alergenów pokarmowych oraz łatwy dostęp do epinefryny do samodzielnego wstrzykiwania. Jednak ta metoda pielęgnacji nie działa dobrze u wszystkich osób z alergią na orzechy. Wszechobecność żywności zawierającej orzechy sprawia, że ​​istnieje duże prawdopodobieństwo nieumyślnego spożycia; ponadto dzieci i dorośli często znajdują się w okolicznościach, w których zastrzyk epinefryny byłby logistycznie trudny. Jeśli jednak uda nam się wykazać, że OIT z orzecha włoskiego skutecznie zmniejsza zagrażające życiu reakcje u osób uczulonych na orzechy drzewne, leczenie zapewniłoby natychmiastową i wykonalną opcję zapobiegania potencjalnie zagrażającym życiu reakcjom na przypadkową ekspozycję na orzechy drzewne (odczulanie). Dodatkowo, to leczenie może również zapewnić możliwość spowodowania, że ​​osoby uczulone na orzechy drzewne stracą reaktywność alergiczną na orzechy drzewne (tolerancja).

Cele drugorzędne:

Cel nr 2: Określenie roli specyficznego OIT dla białka orzecha włoskiego w indukcji klinicznej odczulania na orzech włoski.

Poprzez Cel nr 2 określimy skuteczność OIT z orzecha włoskiego w indukcji klinicznej odczulania na orzech włoski. Wcześniejsze badania wykazały zdolność do zmiany progu alergenu potrzebnego do wywołania anafilaksji na określone pokarmy, w tym jaja i orzeszki ziemne. Przewidujemy, że OIT z orzecha włoskiego zapewni ochronę przed anafilaksją (tj. kliniczną odczulaniem) na orzech włoski u pacjentów, u których udowodniono reaktywność kliniczną na białko orzecha włoskiego. Jeśli orzech OIT okaże się skuteczny w wywoływaniu odczulania, leczenie zapewni użyteczną i wykonalną opcję zapobiegania zagrażającym życiu reakcjom, które byłyby specyficzne dla osób uczulonych na orzechy włoskie. Ponadto możemy być w stanie wywołać tolerancję kliniczną w podgrupie osób z alergią na orzechy włoskie, stosując tę ​​metodę OIT.

Cel nr 3: Określenie zmiany parametrów immunologicznych swoistych dla orzechów drzewnych związanych z OIT w związku z odczulaniem klinicznym i przesunięciem w kierunku tolerancji doustnej.

Poprzez Cel nr 3 będziemy dążyć do zrozumienia procesów molekularnych, poprzez które OIT z orzecha włoskiego wpływa na układ odpornościowy poprzez ocenę mechanizmów odpornościowych w odniesieniu do klinicznych wyników odczulania i/lub tolerancji. Nakreślimy wpływ OIT z orzecha włoskiego na późniejszą odpowiedź komórkową i humoralną na białko orzecha włoskiego poprzez: 1) analizę odpowiedzi IgE, IgG i IgG4 specyficznych dla orzecha włoskiego i drugiego orzecha, 2) charakterystykę specyficznej dla alergenu aktywacji bazofili, 3) charakterystykę odpowiedzi komórek tucznych za pomocą punktowych testów skórnych oraz 4) analizę specyficznych odpowiedzi cytokin komórek T i aktywacji regulatorowych komórek T. Przewidujemy, że efekt OIT z orzecha włoskiego wystąpi albo poprzez indukcję regulatorowych limfocytów T, konwersję limfocytów T z alergicznej (Th2) do niealergicznej (Th1) odpowiedzi limfocytów (mierzonej za pomocą cytokin, poziomu przeciwciał i punktowego testu skórnego). wielkości) lub zmianę specyficznej dla orzecha włoskiego aktywacji bazofilów.

Oczekujemy, że równowaga odpowiedzi izotypowej immunoglobuliny (IgE, IgG i IgG4) odzwierciedla odpowiedź immunologiczną specyficzną dla antygenu i będzie występować z czasem. Przewidujemy wzrost cytokin specyficznych dla regulatora T, takich jak IL-10 i TGF-beta, co będzie równoległe do wczesnych odpowiedzi klinicznych i może wskazywać na odchylenia immunologiczne w kierunku tolerancji. Konwersja z odpowiedzi cytokin Th2 na Th1 miałaby podobny efekt kliniczny polegający na zmniejszeniu wrażliwości osobnika na orzechy drzewne, ale prawdopodobnie nastąpiłoby to poprzez alternatywny mechanizm lub mechanizm łączący aktywację regulatora T z innymi zmianami limfocytów T. Zmiana aktywacji bazofilów wskazywałaby, że badani byliby mniej wrażliwi na określony orzech drzewny i przewidujemy, że odpowiedź byłaby równoległa do stwierdzenia klinicznej desensytyzacji, ale może nie wskazywać na rozwój tolerancji klinicznej. Ogólnie rzecz biorąc, ocenimy te parametry immunologiczne w czasie oraz w połączeniu z klinicznymi poziomami reaktywności, aby określić, który mechanizm (mechanizmy) jest istotny dla skutecznej OIT orzecha włoskiego.

PROJEKT BADANIA

To badanie OIT orzecha włoskiego jest randomizowanym, zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem opartym na wcześniejszych doświadczeniach w Szpitalu Dziecięcym w Filadelfii (CHOP) z użyciem OIT u osób z alergią pokarmową. CHOP włączy 6 pacjentów (4 do grupy aktywnego leczenia i 2 do grupy otrzymującej placebo). Ośrodki inne niż CHOP zapiszą 24 pacjentów, co daje w sumie 30 (20 w grupie aktywnego leczenia i 10 w grupie otrzymującej placebo) dzieci i dorosłych z alergią na orzechy włoskie i drugą alergią na orzechy drzewne. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy leczonej aktywnie (dawka końcowa 1500 mg białka orzecha włoskiego, n=20) lub do grupy placebo (n=10). Pacjenci zostaną poddani jednodniowemu protokołowi odczulania zaprojektowanemu w celu umożliwienia pacjentowi tolerowania 6 mg białka orzecha włoskiego lub placebo (początkowa faza eskalacji w ciągu dnia). Po początkowym dniu eskalacji, w którym osiągnięto co najmniej 1,5 mg i maksymalnie 6 mg białka orzecha włoskiego lub placebo, zwiększanie dawki będzie następować co dwa tygodnie do dawki 24 w 34 tygodniu. Dawka podtrzymująca będzie podawana przez 4 tygodnie, a następnie 5 gramów białka OFC orzechowi włoskiemu i 5 gramów białka OFC drugiemu orzechowi (po około 38 tygodniach), po czym badanie zostanie odślepione. Pacjenci otrzymujący placebo, u których nie powiedzie się OFC, zostaną przeniesieni do aktywnego leczenia i eskalacji zgodnie z opisem do dawki docelowej 1500 mg. Wszyscy uczestnicy będą obserwowani łącznie przez 142 tygodnie aktywnego leczenia, po czym nastąpi OFC (zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu terapii) orzecha włoskiego i drugiego orzecha pod koniec długoterminowej terapii podtrzymującej. Osoby, które mają obniżone stężenie swoistych IgE w surowicy do