Orale immunotherapie met walnoten voor allergie voor boomnoten

Onze centrale hypothese is dat personen die allergisch zijn voor noten met meerdere notenallergieën zowel klinische desensibilisatie als immunologisch bewijs zullen ervaren van een verschuiving naar tolerantie-inductie voor meerdere noten wanneer ze worden behandeld met OIT voor alleen walnooteiwit. We zullen onze hypothese behandelen door middel van onderzoeken gericht op de volgende doelstellingen:

Doelstelling #1: Onderzoek de rol van specifieke OIT voor walnooteiwit bij de inductie van klinische desensibilisatie voor andere noten.

Doelstelling #2: Bepaal de rol van specifieke OIT voor walnooteiwit bij de inductie van klinische desensibilisatie voor walnoot.

Doelstelling #3: Bepaal de verandering in boomnootspecifieke immuunparameters geassocieerd met OIT gerelateerd aan klinische desensibilisatie en een verschuiving naar orale tolerantie.

Hoofddoel:

Om de effectiviteit van walnoot-OIT te onderzoeken op klinische desensibilisatie voor een tweede boomnoot (aangeduid als "testboomnoot") die allergie veroorzaakt in vergelijking met placebobehandeling. Het primaire resultaat van deze doelstelling is de verandering van baseline OFC in cumulatieve dosis die wordt bereikt bij de desensibilisatie OFC naar de testboomnoot.

Doel en verwachtingen:

Dit doel is ontworpen om de haalbaarheid en effectiviteit te testen van het gebruik van walnoot-OIT om proefpersonen met andere notenallergie(ën) ongevoelig te maken. We verwachten de effectiviteit van walnoot-OIT aan te tonen door aan te tonen dat proefpersonen op walnoot-OIT negatieve dubbelblinde, placebogecontroleerde voedseluitdagingen (DBPCFC) zullen hebben voor een tweede boomnoot na voltooiing van een kuur van ~ 38 weken met walnoot-OIT. We verwachten ook dat walnoot-OIT, in vergelijking met placebo-OIT, significante afnames zal veroorzaken in: 1) kwaddelgrootte (zwelling) van een huidpriktest naar een tweede boomnoot, 2) serumspecifiek IgE naar een tweede boomnoot, en 3) nadelige effecten bij accidentele inname van boomnoten en 4) een toename van boomnootspecifiek IgG4.

De onderzoeken onder Doelstelling #1 zullen de haalbaarheid bepalen van het gebruik van walnoot-OIT voor personen die allergisch zijn voor boomnoten. Op dit moment is het strikt vermijden van voedselallergenen via de voeding en gemakkelijke toegang tot zelf-injecteerbaar epinefrine de standaardzorg voor voedselallergie. Deze manier van verzorgen werkt echter niet goed bij alle proefpersonen met een notenallergie. De alomtegenwoordigheid van voedingsmiddelen die noten bevatten, maakt de kans op onbedoelde inname groot; bovendien bevinden kinderen en volwassenen zich vaak in omstandigheden waarin injectie van epinefrine logistiek moeilijk zou zijn. Als we echter kunnen aantonen dat OIT van walnoten effectief is in het verminderen van levensbedreigende reacties bij personen die allergisch zijn voor boomnoten, zou de behandeling een onmiddellijke en haalbare preventiemogelijkheid bieden om mogelijk levensbedreigende reacties op accidentele blootstelling aan boomnoten te voorkomen (desensibilisatie). Bovendien kan deze behandeling er ook voor zorgen dat mensen die allergisch zijn voor noten hun allergische reactie op noten verliezen (tolerantie).

Secundaire doelstellingen:

Doelstelling #2: Bepaal de rol van specifieke OIT voor walnooteiwit bij de inductie van klinische desensibilisatie voor walnoot.

Via doelstelling #2 zullen we de effectiviteit van walnoot-OIT bepalen bij de inductie van klinische desensibilisatie voor walnoot. Eerdere studies hebben het vermogen aangetoond om de allergeendrempel te veranderen die nodig is om anafylaxie te veroorzaken voor specifieke voedingsmiddelen, waaronder eieren en pinda's. We verwachten dat OIT van walnoot bescherming zal bieden tegen anafylaxie (d.w.z. klinische desensibilisatie) voor walnoot bij proefpersonen waarvan bewezen is dat ze klinisch reageren op walnooteiwit. Als OIT van walnoten effectief blijkt te zijn bij het induceren van desensibilisatie, zou de behandeling een nuttige en haalbare optie zijn om levensbedreigende reacties te voorkomen die specifiek zijn voor personen met een walnootallergie. Bovendien kunnen we met deze OIT-benadering mogelijk klinische tolerantie induceren bij een subgroep van walnootallergische proefpersonen.

Doelstelling #3: Bepaal de verandering in boomnootspecifieke immuunparameters geassocieerd met OIT gerelateerd aan klinische desensibilisatie en een verschuiving naar orale tolerantie.

Via Doelstelling #3 zullen we proberen de moleculaire processen te begrijpen waardoor OIT van walnoten het immuunsysteem beïnvloedt door evaluatie van immuunmechanismen in relatie tot klinische bevindingen van desensibilisatie en/of tolerantie. We zullen de impact van walnoot-OIT op de daaropvolgende cellulaire en humorale respons op walnooteiwit afbakenen door het volgende: 1) analyse van walnoot- en tweede boomnootspecifieke IgE-, IgG- en IgG4-respons, 2) karakterisering van allergeenspecifieke basofielactivering, 3) karakterisering van mestcelreacties door middel van huidpriktesten, en 4) analyse van specifieke T-celcytokinereacties en regulerende T-celactivering. We verwachten dat het effect van walnoot OIT zal optreden door ofwel inductie van regulerende T-cellen, omzetting van T-cellen van een allergische (Th2) naar een niet-allergische (Th1) lymfocytenrespons (gemeten door cytokines, antilichaamniveaus en huidpriktest). grootte), of een verandering in walnoot-specifieke basofielactivering.

Onze verwachting is dat de balans van immunoglobuline-isotyperespons (IgE, IgG en IgG4) een afspiegeling is van de antigeenspecifieke immuunrespons en in de loop van de tijd zal optreden. We verwachten een toename van T-regulerende specifieke cytokines, zoals IL-10 en TGF-bèta, die parallel zullen lopen met vroege klinische reacties en die kunnen wijzen op een immuunafwijking in de richting van tolerantie. De omzetting van Th2- naar Th1-cytokineresponsen zou een vergelijkbaar klinisch effect hebben door een proefpersoon minder gevoelig te maken voor boomnoten, maar dit zou waarschijnlijk gebeuren via een alternatief mechanisme of een mechanisme dat T-regulerende activering combineert met andere T-celveranderingen. Een verandering in de activering van basofielen zou erop wijzen dat proefpersonen minder gevoelig zouden zijn voor een specifieke boomnoot, en we verwachten dat de respons parallel zou zijn aan de bevinding van klinische desensibilisatie, maar duidt mogelijk niet op de ontwikkeling van klinische tolerantie. Over het algemeen zullen we deze immuunparameters in de loop van de tijd en in combinatie met klinische reactiviteitsniveaus beoordelen om te bepalen welk(e) mechanisme(n) relevant zijn voor effectieve OIT van walnoten.

STUDIE ONTWERP

Deze walnoot-OIT-studie is een gerandomiseerde, geblindeerde, placebo-gecontroleerde studie gebaseerd op eerdere ervaringen in The Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) met OIT bij voedselallergische proefpersonen. CHOP zal 6 proefpersonen inschrijven (4 in de actieve behandelingsarmen en 2 in de placebobehandelingsarmen). Niet-CHOP-sites zullen 24 proefpersonen inschrijven, waardoor er in totaal 30 (20 in de actieve behandelings- en 10 in de placebobehandelingsarmen) kinderen en volwassenen zijn met walnootallergie en een tweede notenallergie. Proefpersonen worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 in ofwel een actieve behandelingsgroep (uiteindelijke dosis 1500 mg walnooteiwit, n=20) of een placebogroep (n=10). Proefpersonen ondergaan een eendaags desensibilisatieprotocol dat is ontworpen om de proefpersoon in staat te stellen 6 mg walnootproteïne of placebo te verdragen (eerste dag escalatiefase). Nadat op de eerste escalatiedag ten minste 1,5 mg en maximaal 6 mg walnooteiwit of placebo is bereikt, zal de dosering elke twee weken worden opgebouwd tot en met dosis 24 na 34 weken. Er zal gedurende 4 weken een onderhoudsdosis worden gegeven, gevolgd door 5 gram eiwit-OFC voor walnoot en 5 gram eiwit-OFC voor een tweede boomnoot (na ~38 weken), waarna de studie wordt opgeheven. Placebo-proefpersonen die de OFC niet doorstaan, zullen worden overgezet naar actieve behandeling en geëscaleerd zoals beschreven naar de doeldosis van 1500 mg. Alle proefpersonen zullen gedurende in totaal 142 weken met actieve behandeling worden gevolgd, gevolgd door een OFC (zowel on- als off-therapie) voor walnoot en de tweede boomnoot aan het einde van de langdurige onderhoudstherapie. Proefpersonen die een verlaging van serumspecifiek IgE hebben