木の実アレルギーに対するクルミ経口免疫療法

私たちの中心的な仮説は、複数のナッツアレルギーを持つナッツアレルギーの被験者は、クルミタンパク質のみに対してOITで治療された場合、臨床的脱感作と複数のナッツへの耐性誘導へのシフトの免疫学的証拠の両方を経験するというものです. 次の目的に焦点を当てた調査を通じて、仮説に対処します。

目的 #1: 他の木の実に対する臨床的脱感作の誘導における、クルミタンパク質に対する特定の OIT の役割を調べます。

目的 #2: クルミに対する臨床的脱感作の誘導における、クルミタンパク質に対する特定の OIT の役割を決定する。

目的 #3: 臨床的脱感作に関連する OIT に関連するナッツ固有の免疫パラメーターの変化と、経口耐性への移行を決定します。

第一目的：

プラセボ治療と比較して、アレルギーを引き起こす2番目の木の実（「テスト木の実」と呼ばれる）に対する臨床的脱感作に対するクルミOITの有効性を調べること。 この目的の主な結果は、脱感作 OFC で到達した累積線量のベースライン OFC から試験木の実までの変化です。

目的と期待:

この目標は、クルミ OIT を使用して、他のナッツ アレルギーを持つ被験者を脱感作することの実現可能性と有効性をテストすることを目的としています。 くるみ OIT の対象者は、クルミ OIT の 38 週間コースを完了した後、2 番目の木の実に対して二重盲検プラセボ対照食品チャレンジ (DBPCFC) を負ったことを示すことにより、クルミ OIT の有効性を実証することが期待されます。 また、プラセボ OIT と比較して、クルミ OIT は、1) 皮膚プリック テストから 2 番目の木の実までの膨疹 (腫れ) サイズ、2) 2 番目の木の実までの血清特異的 IgE、および 3) の大幅な減少を誘発すると予想されます。偶発的な木の実の摂取による悪影響、および 4) 木の実に特異的な IgG4 の増加。

目的＃1の研究は、ナッツアレルギーの被験者にクルミOITを利用することの実現可能性を決定します. 現在、食物アレルゲンの厳格な食事回避と、自己注射可能なエピネフリンへの容易なアクセスが、食物アレルギーの標準治療です。 ただし、このケア方法は、ナッツアレルギーのすべての被験者にうまく機能するわけではありません. 木の実を含む食品が至る所にあるため、不注意による摂取の可能性が高くなります。さらに、子供と大人は、エピネフリン注射が物理的に困難であることが証明される状況にあることがよくあります. しかし、クルミ OIT が木の実アレルギーの個人の生命を脅かす反応を軽減するのに効果的であることを実証できれば、この治療法は、偶発的な木の実への曝露（脱感作）による生命を脅かす可能性のある反応を回避するための、即時かつ実行可能な予防オプションを提供します。 さらに、この治療は、木の実アレルギーの人が木の実に対するアレルギー反応性（耐性）を失う原因となる手段も提供する可能性があります。

副次的な目的:

目的 #2: クルミに対する臨床的脱感作の誘導における、クルミタンパク質に対する特定の OIT の役割を決定する。

目標 2 を通じて、クルミに対する臨床的脱感作の誘導におけるクルミ OIT の有効性を判断します。 以前の研究では、卵やピーナッツなどの特定の食品に対してアナフィラキシーを誘発するために必要なアレルゲンの閾値を変更する能力が実証されています. くるみOITは、くるみタンパク質に対する臨床的反応性が証明されている被験者において、くるみに対するアナフィラキシー（すなわち、臨床的脱感作）からの保護を提供すると予想されます。 クルミ OIT が脱感作を誘発するのに効果的であることが証明されれば、この治療法は、クルミアレルギー患者に特有の生命を脅かす反応を防ぐための有用で実行可能な選択肢を提供するでしょう. さらに、この OIT アプローチを使用して、クルミ アレルギー患者のサブセットに臨床的寛容を誘導できる可能性があります。

目的 #3: 臨床的脱感作に関連する OIT に関連するナッツ固有の免疫パラメーターの変化と、経口耐性への移行を決定します。

目標 #3 を通じて、脱感作および/または耐性の臨床所見との関連で免疫メカニズムを評価することにより、クルミ OIT が免疫系に影響を与える分子プロセスを理解しようとします。 クルミ OIT がその後のクルミタンパク質に対する細胞性および体液性応答に及ぼす影響について、次のように説明します。皮膚プリック テストによるマスト細胞応答の特徴付け、および 4) 特定の T 細胞サイトカイン応答および制御性 T 細胞活性化の分析。 クルミ OIT の効果は、制御性 T 細胞の誘導、アレルギー性 (Th2) から非アレルギー性 (Th1) リンパ球応答への T 細胞の変換 (サイトカイン、抗体レベル、および皮膚プリック テストによって測定) のいずれかによって生じると予想されます。サイズ）、またはクルミ固有の好塩基球活性化の変化。

免疫グロブリン アイソタイプ応答 (IgE、IgG、および IgG4) のバランスは、抗原特異的免疫応答を反映しており、時間の経過とともに生じると予想されます。 IL-10 や TGF-β などの T 制御特異的サイトカインの増加が予想されます。これは初期の臨床反応に匹敵し、寛容への免疫偏差を示している可能性があります。 Th2 サイトカイン応答から Th1 サイトカイン応答への変換は、被験者のナッツ類に対する感受性を低下させるという同様の臨床効果をもたらしますが、これは別のメカニズム、または T 制御活性化と他の T 細胞の変化を組み合わせたメカニズムによって発生する可能性があります。 好塩基球の活性化の変化は、被験者が特定の木の実に対する感受性が低いことを示しており、反応は臨床的脱感作の発見と並行していると予想されますが、臨床的耐性の発達を示すものではない可能性があります. 全体として、これらの免疫パラメーターを経時的に評価し、反応性の臨床レベルと組み合わせて、どのメカニズムが効果的なクルミ OIT に関連しているかを判断します。

研究デザイン

このクルミ OIT 研究は、フィラデルフィア小児病院 (CHOP) で食物アレルギー患者に OIT を使用した以前の経験に基づく無作為化盲検プラセボ対照研究です。 CHOPは6人の被験者を登録します（4人は実薬治療群、2人はプラセボ治療群）。 非 CHOP サイトは 24 人の被験者を登録し、合計 30 人 (実薬治療群 20 人、プラセボ治療群 10 人) の子供と大人がクルミ アレルギーと 2 番目の木の実アレルギーを持っています。 対象は、2:1 の比率で、実薬治療群 (最終用量 1500 mg クルミタンパク質、n=20) またはプラセボ群 (n=10) のいずれかに無作為に割り付けられます。 被験者は、被験者が6 mgのクルミタンパク質またはプラセボに耐えられるように設計された1日の脱感作プロトコルを受けます（最初の日エスカレーションフェーズ）。 クルミタンパク質またはプラセボの少なくとも 1.5​​ mg および最大 6 mg を達成する最初のエスカレーション日の後、34 週の用量 24 まで、2 週間ごとに用量の増加が起こります。 維持量を 4 週間投与し、続いて 5 グラムのタンパク質 OFC をクルミに、5 グラムのタンパク質 OFC を 2 番目の木の実に (約 38 週間で) 投与した後、試験の盲検を解除します。 OFC に失敗したプラセボ被験者は、積極的な治療に切り替えられ、記載されているように 1500 mg の目標用量までエスカレートされます。 すべての被験者は、積極的な治療で合計142週間追跡され、その後、長期維持療法の終わりにクルミと2番目の木の実へのOFC（治療のオンとオフの両方）が続きます。 -血清特異的IgEが減少している被験者