Orální imunoterapie vlašskými ořechy pro alergii na stromové ořechy

Naší ústřední hypotézou je, že jedinci alergičtí na ořechy s vícenásobnými alergiemi na ořechy zažijí jak klinickou desenzibilizaci, tak imunologické důkazy posunu směrem k indukci tolerance k více ořechům, když budou léčeni OIT na samotný protein z vlašských ořechů. Naší hypotézou se budeme zabývat prostřednictvím šetření zaměřených na následující cíle:

Cíl č. 1: Prozkoumat roli specifického OIT na protein z vlašských ořechů při indukci klinické desenzibilizace vůči jiným stromovým ořechům.

Cíl č. 2: Určit roli specifické OIT vůči proteinu z vlašských ořechů při indukci klinické desenzibilizace vůči vlašskému ořechu.

Cíl č. 3: Určit změnu specifických imunitních parametrů ořechů spojených s OIT související s klinickou desenzibilizací a posunem k orální toleranci.

Primární cíl:

Zkoumat účinnost OIT z vlašských ořechů na klinickou desenzibilizaci vůči druhému ořechu stromu (označovanému jako „testovací ořech“) způsobujícímu alergii ve srovnání s léčbou placebem. Primárním výsledkem tohoto cíle bude změna z výchozí OFC v kumulativní dávce dosažené při desenzibilizačním OFC na testovaný ořech.

Účel a očekávání:

Tento cíl je navržen tak, aby otestoval proveditelnost a účinnost použití OIT vlašských ořechů k desenzibilizaci subjektů s jinou alergií na ořechy. Očekáváme, že prokážeme účinnost OIT z vlašských ořechů tím, že prokážeme, že subjekty na OIT z vlašských ořechů budou mít negativní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované potravinové testy (DBPCFC) na druhý ořech po dokončení ~38týdenní kúry OIT z vlašských ořechů. Očekáváme také, že ve srovnání s placebem OIT bude OIT vlašských ořechů indukovat významné snížení: 1) velikosti pupínků (otoků) z kožního prick testu na druhý ořech, 2) sérově specifického IgE na druhý ořech a 3) nežádoucí účinky při náhodném požití ořechů a 4) zvýšení IgG4 specifického pro ořechy.

Studie v rámci cíle #1 určí proveditelnost použití OIT z vlašských ořechů u subjektů alergických na ořechy. V současnosti je standardem péče o potravinovou alergii přísné dietní vyhýbání se potravinovým alergenům a snadný přístup k samoinjikovatelnému epinefrinu. Tento způsob péče však nefunguje dobře u všech subjektů s alergií na ořechy. Všudypřítomnost potravin obsahujících ořechy zvyšuje možnost neúmyslného požití; navíc se děti a dospělí často nacházejí v situaci, kdy by injekce adrenalinu byla logisticky obtížná. Pokud však můžeme prokázat, že OIT vlašských ořechů je účinný při snižování život ohrožujících reakcí u jedinců alergických na ořechy, léčba by poskytla okamžitou a proveditelnou možnost prevence pro odvrácení potenciálně život ohrožujících reakcí na náhodnou expozici ořechů (desenzibilizace). Kromě toho může tato léčba také poskytnout způsob, jak u jedinců alergických na ořechy stromových ztrácet alergickou reaktivitu na ořechy (tolerance).

Sekundární cíle:

Cíl č. 2: Určit roli specifické OIT vůči proteinu z vlašských ořechů při indukci klinické desenzibilizace vůči vlašskému ořechu.

Prostřednictvím Cíle č. 2 určíme účinnost OIT vlašského ořechu při navození klinické desenzibilizace na vlašský ořech. Předchozí studie prokázaly schopnost změnit práh alergenu potřebného k vyvolání anafylaxe na konkrétní potraviny, včetně vajec a arašídů. Očekáváme, že OIT z vlašských ořechů poskytne ochranu před anafylaxí (tj. klinickou desenzibilizací) na vlašský ořech u subjektů, u kterých byla prokázána klinická reaktivita na ořechový protein. Pokud se OIT z vlašských ořechů ukáže jako účinná při navození desenzibilizace, léčba by poskytla užitečnou a proveditelnou možnost prevence život ohrožujících reakcí, které by byly specifické pro subjekty alergické na vlašské ořechy. Navíc můžeme být schopni vyvolat klinickou toleranci u podskupiny subjektů alergických na ořechy pomocí tohoto přístupu OIT.

Cíl č. 3: Určit změnu specifických imunitních parametrů ořechů spojených s OIT související s klinickou desenzibilizací a posunem k orální toleranci.

Prostřednictvím Cíle č. 3 se budeme snažit porozumět molekulárním procesům, kterými OIT vlašských ořechů ovlivňuje imunitní systém prostřednictvím hodnocení imunitních mechanismů ve vztahu ke klinickým nálezům desenzibilizace a/nebo tolerance. Vliv OIT vlašských ořechů na následnou buněčnou a humorální odpověď na protein z vlašských ořechů nastíníme následujícím způsobem: 1) analýzou specifické IgE, IgG a IgG4 odpovědi vlašského ořechu a druhého ořechu, 2) charakterizací alergen specifické aktivace bazofilů, 3) charakterizace reakcí žírných buněk pomocí kožního prick testování a 4) analýza specifických cytokinových odpovědí T buněk a aktivace regulačních T buněk. Předpokládáme, že účinek OIT vlašského ořechu se projeví buď indukcí regulačních T buněk, konverzí T buněk z alergické (Th2) na nealergickou (Th1) lymfocytární odpověď (měřeno cytokiny, hladinami protilátek a kožním prick testem velikost) nebo změna v aktivaci bazofilů specifických pro ořech.

Očekáváme, že rovnováha izotypové odpovědi imunoglobulinu (IgE, IgG a IgG4) odráží antigen-specifickou imunitní odpověď a časem se objeví. Očekáváme zvýšení T regulačních specifických cytokinů, jako je IL-10 a TGF-beta, které bude paralelní s časnými klinickými odpověďmi a které může naznačovat imunitní odchylku směrem k toleranci. Konverze z Th2 cytokinových odpovědí na Th1 by měla podobný klinický účinek, že by subjekt byl méně citlivý na ořechy, ale pravděpodobně by k tomu došlo prostřednictvím alternativního mechanismu nebo mechanismu kombinujícího T regulační aktivaci s jinými změnami T buněk. Změna v aktivaci bazofilů by naznačovala, že subjekty by byly méně citlivé na konkrétní stromový ořech, a předpokládáme, že odpověď bude paralelní s nálezem klinické desenzibilizace, ale nemusí naznačovat vývoj klinické tolerance. Celkově budeme hodnotit tyto imunitní parametry v průběhu času a ve spojení s klinickými úrovněmi reaktivity, abychom určili, který mechanismus (mechanismy) je relevantní pro účinnou OIT z vlašských ořechů.

STUDOVAT DESIGN

Tato studie OIT vlašského ořechu je randomizovaná, zaslepená, placebem kontrolovaná studie založená na předchozích zkušenostech z The Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) s použitím OIT u subjektů s alergií na potraviny. CHOP zapíše 6 subjektů (4 v aktivní léčbě a 2 v ramenech s placebem). Místa bez CHOP zaregistrují 24 subjektů, což bude celkem 30 (20 v aktivní léčbě a 10 v rameni s placebem) dětí a dospělých s alergií na vlašské ořechy a druhou alergií na stromové ořechy. Subjekty budou randomizovány v poměru 2:1 buď do skupiny s aktivní léčbou (konečná dávka 1500 mg proteinu z vlašských ořechů, n=20) nebo do skupiny s placebem (n=10). Subjekty podstoupí jednodenní desenzibilizační protokol navržený tak, aby umožnil subjektu tolerovat 6 mg proteinu z vlašských ořechů nebo placeba (počáteční fáze eskalace dne). Po počátečním dni eskalace, kdy bylo dosaženo alespoň 1,5 mg a až 6 mg proteinu z vlašských ořechů nebo placeba, bude dávkování narůstat každé dva týdny až do dávky 24 ve 34. týdnu. Udržovací dávka bude podávána po dobu 4 týdnů, po které bude následovat 5 gramů proteinu OFC do vlašského ořechu a 5 gramů proteinu OFC do druhého stromového ořechu (při ~ 38 týdnech), poté bude studie odslepena. Subjekty s placebem, které neuspějí v OFC, budou převedeny na aktivní léčbu a eskalovány, jak je popsáno, na cílovou dávku 1500 mg. Všechny subjekty budou sledovány po dobu celkem 142 týdnů na aktivní léčbě, po které bude následovat OFC (jak se zapnutou, tak i bez terapie) k vlašskému ořechu a druhému stromovému ořechu na konci dlouhodobé udržovací terapie. Subjekty, které mají snížení sérových specifických IgE na