Orale Walnuss-Immuntherapie bei Baumnussallergie

Unsere zentrale Hypothese ist, dass bei Baumnussallergikern mit multiplen Baumnussallergien sowohl eine klinische Desensibilisierung als auch immunologische Beweise für eine Verschiebung hin zu einer Toleranzinduktion gegenüber mehreren Baumnüssen auftreten, wenn sie mit OIT gegen Walnussprotein allein behandelt werden. Wir werden unsere Hypothese durch Untersuchungen behandeln, die sich auf die folgenden Ziele konzentrieren:

Ziel Nr. 1: Untersuchen Sie die Rolle spezifischer OIT für Walnussprotein bei der Induktion einer klinischen Desensibilisierung gegenüber anderen Baumnüssen.

Ziel Nr. 2: Bestimmung der Rolle spezifischer OIT für Walnussprotein bei der Induktion einer klinischen Desensibilisierung gegen Walnuss.

Ziel Nr. 3: Bestimmung der Veränderung der baumnussspezifischen Immunparameter im Zusammenhang mit OIT im Zusammenhang mit klinischer Desensibilisierung und einer Verschiebung in Richtung oraler Toleranz.

Hauptziel:

Es sollte die Wirksamkeit von Walnuss-OIT auf die klinische Desensibilisierung gegenüber einer zweiten Baumnuss (als "Testbaumnuss" bezeichnet), die eine Allergie verursacht, im Vergleich zu einer Placebo-Behandlung untersucht werden. Das primäre Ergebnis dieses Ziels wird die Änderung der kumulativen Dosis gegenüber der OFC-Basislinie sein, die bei der Desensibilisierungs-OFC gegenüber der Testbaumnuss erreicht wird.

Zweck und Erwartungen:

Dieses Ziel wurde entwickelt, um die Durchführbarkeit und Wirksamkeit der Verwendung von Walnuss-OIT zur Desensibilisierung von Personen mit anderen Baumnussallergien zu testen. Wir erwarten, die Wirksamkeit der Walnuss-OIT zu demonstrieren, indem wir zeigen, dass Probanden mit Walnuss-OIT nach Abschluss einer ~38-wöchigen Walnuss-OIT negative doppelblinde, placebokontrollierte Lebensmittelprobleme (DBPCFC) mit einer zweiten Baumnuss haben werden. Wir erwarten auch, dass die Walnuss-OIT im Vergleich zu Placebo-OIT eine signifikante Verringerung von 1) Quaddeln (Schwellungen) von einem Haut-Prick-Test zu einer zweiten Baumnuss, 2) Serum-spezifischem IgE zu einer zweiten Baumnuss und 3) bewirken wird. Nebenwirkungen bei versehentlicher Einnahme von Baumnüssen und 4) ein Anstieg des baumnussspezifischen IgG4.

Die Studien unter Ziel Nr. 1 werden die Durchführbarkeit der Verwendung von Walnuss-OIT für Personen mit Baumnussallergie bestimmen. Gegenwärtig ist die strikte diätetische Vermeidung von Lebensmittelallergenen und der leichte Zugang zu selbstinjizierbarem Epinephrin der Behandlungsstandard für Lebensmittelallergien. Diese Behandlungsmethode funktioniert jedoch nicht bei allen Personen mit Baumnussallergie. Die Allgegenwart von Nahrungsmitteln, die Baumnüsse enthalten, macht die Möglichkeit einer versehentlichen Einnahme groß; Darüber hinaus befinden sich Kinder und Erwachsene oft in Umständen, in denen sich die Epinephrin-Injektion als logistisch schwierig erweisen würde. Wenn wir jedoch nachweisen können, dass Walnuss-OIT bei der Reduzierung lebensbedrohlicher Reaktionen bei Personen mit Baumnussallergie wirksam ist, würde die Behandlung eine sofortige und praktikable Präventionsoption darstellen, um potenziell lebensbedrohliche Reaktionen auf eine versehentliche Exposition gegenüber Baumnüssen abzuwenden (Desensibilisierung). Darüber hinaus kann diese Behandlung auch einen Weg bieten, um zu bewirken, dass Personen, die auf Baumnüsse allergisch sind, ihre allergische Reaktivität gegenüber Baumnüssen verlieren (Toleranz).

Sekundäre Ziele:

Ziel Nr. 2: Bestimmung der Rolle spezifischer OIT für Walnussprotein bei der Induktion einer klinischen Desensibilisierung gegen Walnuss.

Durch Ziel Nr. 2 werden wir die Wirksamkeit der Walnuss-OIT bei der Induktion einer klinischen Desensibilisierung gegenüber Walnuss bestimmen. Frühere Studien haben die Fähigkeit gezeigt, den Allergenschwellenwert zu ändern, der erforderlich ist, um eine Anaphylaxie auf bestimmte Lebensmittel, einschließlich Ei und Erdnuss, auszulösen. Wir gehen davon aus, dass Walnuss-OIT bei Probanden mit nachgewiesener klinischer Reaktivität auf Walnussprotein Schutz vor Anaphylaxie (d. h. klinischer Desensibilisierung) gegenüber Walnuss bieten wird. Wenn sich die Walnuss-OIT als wirksam bei der Induktion einer Desensibilisierung erweist, würde die Behandlung eine nützliche und praktikable Option darstellen, um lebensbedrohliche Reaktionen zu verhindern, die spezifisch für Walnussallergiker wären. Darüber hinaus können wir mit diesem OIT-Ansatz möglicherweise bei einer Untergruppe von Walnussallergikern eine klinische Toleranz induzieren.

Ziel Nr. 3: Bestimmung der Veränderung der baumnussspezifischen Immunparameter im Zusammenhang mit OIT im Zusammenhang mit klinischer Desensibilisierung und einer Verschiebung in Richtung oraler Toleranz.

Durch Ziel Nr. 3 werden wir versuchen, die molekularen Prozesse zu verstehen, durch die Walnuss-OIT das Immunsystem beeinflusst, indem wir die Immunmechanismen in Bezug auf klinische Befunde der Desensibilisierung und/oder Toleranz bewerten. Wir werden den Einfluss von Walnuss-OIT auf die anschließende zelluläre und humorale Reaktion auf Walnussprotein durch Folgendes beschreiben: 1) Analyse der Walnuss- und zweiten Baumnuss-spezifischen IgE-, IgG- und IgG4-Reaktion, 2) Charakterisierung der Allergen-spezifischen basophilen Aktivierung, 3) Charakterisierung von Mastzellantworten durch Haut-Prick-Tests und 4) Analyse spezifischer T-Zell-Zytokin-Antworten und regulatorischer T-Zell-Aktivierung. Wir gehen davon aus, dass die Wirkung der Walnuss-OIT entweder durch die Induktion regulatorischer T-Zellen oder die Umwandlung von T-Zellen von einer allergischen (Th2) in eine nicht-allergische (Th1) Lymphozytenreaktion (gemessen anhand von Zytokinen, Antikörperspiegeln und Pricktest) eintritt Größe) oder eine Veränderung der Walnuss-spezifischen basophilen Aktivierung.

Wir gehen davon aus, dass das Gleichgewicht der Immunglobulin-Isotypantwort (IgE, IgG und IgG4) die antigenspezifische Immunantwort widerspiegelt und sich im Laufe der Zeit einstellen wird. Wir rechnen mit einem Anstieg der regulatorischen T-spezifischen Zytokine, wie IL-10 und TGF-beta, der mit frühen klinischen Reaktionen einhergeht und auf eine Abweichung des Immunsystems in Richtung Toleranz hindeuten kann. Die Umwandlung von Th2- in Th1-Zytokinreaktionen hätte eine ähnliche klinische Wirkung, indem sie ein Subjekt weniger empfindlich gegenüber Baumnüssen macht, aber dies würde wahrscheinlich durch einen alternativen Mechanismus oder einen Mechanismus erfolgen, der die T-regulatorische Aktivierung mit anderen T-Zell-Veränderungen kombiniert. Eine Änderung der Basophilenaktivierung würde darauf hinweisen, dass die Probanden weniger empfindlich auf eine bestimmte Baumnuss reagieren würden, und wir gehen davon aus, dass die Reaktion parallel zum Befund einer klinischen Desensibilisierung erfolgen würde, aber möglicherweise nicht auf eine klinische Toleranzentwicklung hinweist. Insgesamt werden wir diese Immunparameter im Laufe der Zeit und in Verbindung mit klinischen Reaktivitätsniveaus bewerten, um festzustellen, welche Mechanismen für eine wirksame Walnuss-OIT relevant sind.

STUDIENDESIGN

Diese Walnuss-OIT-Studie ist eine randomisierte, verblindete, Placebo-kontrollierte Studie, die auf früheren Erfahrungen am Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) mit OIT bei Probanden mit Lebensmittelallergien basiert. CHOP wird 6 Probanden einschreiben (4 in der aktiven Behandlung und 2 in den Placebo-Behandlungsarmen). Nicht-CHOP-Zentren werden 24 Probanden einschreiben, was insgesamt 30 (20 in der aktiven Behandlung und 10 in den Placebo-Behandlungsarmen) Kinder und Erwachsene mit Walnussallergie und einer zweiten Baumnussallergie ergibt. Die Probanden werden im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder einer aktiven Behandlungsgruppe (Enddosis 1500 mg Walnussprotein, n=20) oder einer Placebogruppe (n=10) zugeteilt. Die Probanden werden einem eintägigen Desensibilisierungsprotokoll unterzogen, das es dem Probanden ermöglicht, 6 mg Walnussprotein oder Placebo zu tolerieren (Eskalationsphase am ersten Tag). Nach dem ersten Eskalationstag, an dem mindestens 1,5 mg und bis zu 6 mg Walnussprotein oder Placebo erreicht wurden, erfolgt alle zwei Wochen eine Dosissteigerung bis Dosis 24 in Woche 34. Eine Erhaltungsdosis wird für 4 Wochen verabreicht, gefolgt von 5 Gramm Protein-OFC an Walnuss und 5 Gramm Protein-OFC an eine zweite Baumnuss (nach ~38 Wochen), wonach die Studie entblindet wird. Placebo-Patienten, die die OFC nicht bestehen, werden auf eine aktive Behandlung umgestellt und wie beschrieben auf die Zieldosis von 1500 mg eskaliert. Alle Probanden werden insgesamt 142 Wochen lang unter aktiver Behandlung beobachtet, gefolgt von einer OFC (sowohl während als auch außerhalb der Therapie) für Walnuss und die zweite Baumnuss am Ende der Langzeiterhaltungstherapie. Personen, die eine Verringerung des Serum-spezifischen IgE aufweisen