Pähkinä-oraalinen immunoterapia pähkinäallergiaan

Keskeinen hypoteesimme on, että pähkinäallergiset henkilöt, joilla on useita pähkinäallergioita, kokevat sekä kliinistä desensibilisaatiota että immunologisia todisteita siirtymisestä kohti toleranssin induktiota useille pähkinöille, kun heitä hoidetaan OIT:llä pelkästään saksanpähkinäproteiinille. Käsittelemme hypoteesiamme seuraaviin tavoitteisiin keskittyvien tutkimusten avulla:

Tavoite #1: Tutkia spesifisen OIT:n roolia pähkinäproteiinille kliinisen herkkyyden vähentämisessä muille pähkinöille.

Tavoite #2: Määritä spesifisen OIT:n rooli pähkinäproteiinille kliinisen herkkyyden vähentämisessä pähkinälle.

Tavoite #3: Määritä muutos OIT:hen liittyvissä puupähkinäspesifisissä immuuniparametreissä, jotka liittyvät kliinisen herkkyyden vähentämiseen ja siirtymiseen kohti oraalista toleranssia.

Ensisijainen tavoite:

Tutkia saksanpähkinä OIT:n tehokkuutta kliinisessä herkkyyden poistamisessa toiselle puupähkinälle (nimetty "testipuupähkinäksi"), joka aiheuttaa allergiaa verrattuna lumehoitoon. Tämän tavoitteen ensisijainen tulos on OFC:n desensibilisaatiolla saavutetun kumulatiivisen annoksen muutos lähtötason OFC:stä testipuun pähkinään.

Tarkoitus ja odotukset:

Tämä tavoite on suunniteltu testaamaan pähkinä-OIT:n käytön toteutettavuutta ja tehokkuutta muiden pähkinäallergioiden lievittämiseen. Odotamme osoittavamme saksanpähkinä OIT:n tehokkuuden osoittamalla, että saksanpähkinä OIT:tä saavilla koehenkilöillä on negatiivinen kaksoissokkoutettu lumelääkekontrolloitu ruokahaaste (DBPCFC) toiselle pähkinäpuulle noin 38 viikon pähkinä-OIT-kurssin jälkeen. Odotamme myös, että plasebo-OIT:hen verrattuna saksanpähkinä OIT pienentää merkittävästi: 1) punoituskokoa (turvotusta) ihon pistotestistä toiseen pähkinään, 2) seerumi-spesifistä IgE:tä toiseen pähkinään ja 3) haittavaikutukset vahingossa tapahtuvan pähkinän nauttimisen yhteydessä ja 4) pähkinäspesifisen IgG4:n lisääntyminen.

Tavoitteen nro 1 tutkimukset määrittävät saksanpähkinä OIT:n käyttökelpoisuuden pähkinäallergisille henkilöille. Tällä hetkellä ruoka-allergeenien tiukka ruokavalion välttäminen ja itse ruiskutettavan epinefriinin helppo saatavuus ovat ruoka-aineallergioiden hoidon standardi. Tämä hoitomenetelmä ei kuitenkaan toimi hyvin kaikille koehenkilöille, joilla on pähkinäallergia. Puupähkinäpitoisten ruokien yleisyys tekee tahattomasta nauttimisesta suuren; Lisäksi lapset ja aikuiset ovat usein olosuhteissa, joissa epinefriinin injektio osoittautuisi logistisesti vaikeaksi. Jos voimme kuitenkin osoittaa, että saksanpähkinä OIT vähentää tehokkaasti hengenvaarallisia reaktioita pähkinäallergisille henkilöille, hoito tarjoaisi välittömän ja toteuttamiskelpoisen ehkäisyvaihtoehdon mahdollisten hengenvaarallisten reaktioiden ehkäisemiseksi vahingossa puupähkinäaltistumisesta (herkkyys). Lisäksi tämä hoito voi myös tarjota keinon saada pähkinäallergiset henkilöt menettämään allergisen reaktiivisuutensa pähkinöille (toleranssi).

Toissijaiset tavoitteet:

Tavoite #2: Määritä spesifisen OIT:n rooli pähkinäproteiinille kliinisen herkkyyden vähentämisessä pähkinälle.

Tavoitteen nro 2 kautta määritämme saksanpähkinä OIT:n tehokkuuden kliinisen herkkyyden vähentämisessä pähkinälle. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet kyvyn muuttaa allergeenin kynnystä, joka tarvitaan aiheuttamaan anafylaksia tiettyihin elintarvikkeisiin, mukaan lukien muna ja maapähkinä. Odotamme, että saksanpähkinä OIT tarjoaa suojan anafylaksiaa (eli kliinistä herkkyyttä) vastaan ​​pähkinälle potilailla, jotka ovat osoittaneet kliinistä reaktiivisuutta pähkinäproteiinille. Jos saksanpähkinä OIT osoittautuu tehokkaaksi herkistymisen aiheuttajana, hoito olisi hyödyllinen ja toteuttamiskelpoinen vaihtoehto hengenvaarallisten reaktioiden estämiseksi, jotka olisivat erityisiä pähkinäallergisille. Lisäksi saatamme pystyä indusoimaan kliinistä toleranssia pähkinäallergisten potilaiden alajoukossa käyttämällä tätä OIT-lähestymistapaa.

Tavoite #3: Määritä muutos OIT:hen liittyvissä puupähkinäspesifisissä immuuniparametreissä, jotka liittyvät kliinisen herkkyyden vähentämiseen ja siirtymiseen kohti oraalista toleranssia.

Tavoitteen nro 3 kautta pyrimme ymmärtämään molekyyliprosesseja, joilla saksanpähkinä OIT vaikuttaa immuunijärjestelmään arvioimalla immuunimekanismit suhteessa kliinisiin löydöksiin desensibilisaatiosta ja/tai toleranssista. Selvitämme saksanpähkinä OIT:n vaikutusta myöhempään solu- ja humoraaliseen vasteeseen saksanpähkinäproteiinille seuraavasti: 1) saksanpähkinä- ja toispähkinäspesifisen IgE-, IgG- ja IgG4-vasteen analyysi, 2) allergeenispesifisen basofiiliaktivaation karakterisointi, 3) syöttösoluvasteiden karakterisointi ihopistotestauksella ja 4) spesifisten T-solusytokiinivasteiden ja säätelevän T-soluaktivaation analyysi. Odotamme, että saksanpähkinä OIT:n vaikutus ilmenee joko säätelevien T-solujen induktiossa, T-solujen muuttumisena allergisista (Th2) ei-allergisiksi (Th1) lymfosyyttivasteiksi (mitattu sytokiineilla, vasta-ainetasoilla ja ihon pistotestillä koko) tai muutos pähkinäspesifisessä basofiiliaktivaatiossa.

Odotamme, että immunoglobuliini-isotyyppivasteen (IgE, IgG ja IgG4) tasapaino heijastaa antigeenispesifistä immuunivastetta ja tapahtuu ajan myötä. Odotamme T-säätelyspesifisten sytokiinien, kuten IL-10:n ja TGF-beetan, lisääntymistä, mikä on rinnakkain varhaisten kliinisten vasteiden kanssa ja joka voi viitata immuunipoikkeamaan kohti toleranssia. Konversiolla Th2-sytokiinivasteista Th1-sytokiinireaktioihin olisi samanlainen kliininen vaikutus, joka tekisi kohteen vähemmän herkäksi pähkinöille, mutta tämä tapahtuisi todennäköisesti vaihtoehtoisen mekanismin kautta tai mekanismin kautta, jossa T-säätelyaktivaatio yhdistetään muihin T-solumuutoksiin. Muutos basofiilien aktivaatiossa osoittaisi, että koehenkilöt olisivat vähemmän herkkiä tietylle pähkinälle, ja odotamme, että vaste olisi rinnakkainen kliinisen herkkyyden toteamisen kanssa, mutta se ei välttämättä osoita kliinisen toleranssin kehittymistä. Kaiken kaikkiaan arvioimme näitä immuuniparametreja ajan kuluessa ja yhdessä kliinisten reaktiivisuustasojen kanssa määrittääksemme, mitkä mekanismit ovat merkityksellisiä tehokkaan pähkinä-OIT:n kannalta.

OPINTUSUUNNITTELU

Tämä saksanpähkinä OIT-tutkimus on satunnaistettu, sokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, joka perustuu aiempaan kokemukseen Philadelphian lastensairaalassa (CHOP) käyttäen OIT:tä ruoka-allergisilla henkilöillä. CHOP ottaa mukaan 6 koehenkilöä (4 aktiivisessa hoidossa ja 2 lumelääkeryhmässä). Muut kuin CHOP-sivustot rekisteröivät 24 koehenkilöä, eli yhteensä 30 (20 aktiivisessa hoidossa ja 10 lumelääkeryhmässä) lasta ja aikuista, joilla on pähkinäallergia ja toinen pähkinäallergia. Koehenkilöt satunnaistetaan suhteessa 2:1 joko aktiiviseen hoitoryhmään (lopullinen annos 1500 mg pähkinäproteiinia, n = 20) tai plaseboryhmään (n = 10). Koehenkilöt käyvät läpi yhden päivän herkkyysprotokollan, joka on suunniteltu mahdollistamaan 6 mg:n pähkinäproteiinin tai lumelääkkeen sieto (alkupäivän eskalaatiovaihe). Sen jälkeen, kun ensimmäinen lisäyspäivä on saavuttanut vähintään 1,5 mg ja enintään 6 mg saksanpähkinäproteiinia tai lumelääkettä, annosta kasvaa joka toinen viikko annokseen 24 34 viikon kohdalla. Ylläpitoannos annetaan 4 viikon ajan, minkä jälkeen 5 gramman OFC-proteiinia saksanpähkinälle ja 5 gramman OFC-proteiinia toiselle pähkinälle (noin 38 viikon kohdalla), minkä jälkeen tutkimus tehdään sokkoutumattomaksi. Lumepotilaat, jotka epäonnistuvat OFC:ssä, siirretään aktiiviseen hoitoon ja nostetaan kuvatulla tavalla 1 500 mg:n tavoiteannokseen. Kaikkia koehenkilöitä seurataan yhteensä 142 viikon ajan aktiivisessa hoidossa, jota seuraa OFC (sekä terapiassa että sen jälkeen) pähkinälle ja toiselle pähkinälle pitkäaikaisen ylläpitohoidon lopussa. Potilaat, joilla seerumin spesifinen IgE on vähentynyt