Imunoterapia oral de nozes para alergia a nozes

Nossa hipótese central é que indivíduos alérgicos a nozes com múltiplas alergias a nozes experimentarão tanto dessensibilização clínica quanto evidência imunológica de uma mudança em direção à indução de tolerância a múltiplas nozes quando tratados com OIT apenas para proteína de nozes. Abordaremos nossa hipótese por meio de investigações focadas nos seguintes objetivos:

Objetivo nº 1: Examinar o papel da OIT específica para proteína de nozes na indução de dessensibilização clínica a outras nozes.

Objetivo #2: Determinar o papel da OIT específica para a proteína da noz na indução da dessensibilização clínica à noz.

Objetivo nº 3: Determinar a alteração nos parâmetros imunológicos específicos de nozes associados à OIT relacionados à dessensibilização clínica e uma mudança em direção à tolerância oral.

Objetivo primário:

Examinar a eficácia da OIT de nogueira na dessensibilização clínica a uma segunda noz de árvore (designada "noz de teste") causando alergia quando comparada ao tratamento com placebo. O resultado primário deste objetivo será a mudança da linha de base OFC na dose cumulativa alcançada na dessensibilização OFC para a noz de árvore de teste.

Objetivo e expectativas:

Este objetivo é projetado para testar a viabilidade e a eficácia do uso de OIT de nozes para dessensibilizar indivíduos com outras alergias a nozes. Esperamos demonstrar a eficácia da OIT de nozes, mostrando que os indivíduos em OIT de nozes terão desafios alimentares controlados por placebo duplo-cegos negativos (DBPCFC) para uma segunda noz após a conclusão de um curso de ~ 38 semanas de OIT de nozes. Também esperamos que, em comparação com a OIT placebo, a OIT de nogueira induza reduções significativas em: 1) tamanho da pápula (inchaço) de um teste cutâneo para uma segunda noz, 2) IgE soro-específica para uma segunda noz e 3) efeitos adversos com ingestão acidental de nozes e 4) aumento de IgG4 específico de nozes.

Os estudos sob o Objetivo nº 1 determinarão a viabilidade de utilizar OIT de nozes para indivíduos alérgicos a nozes. Atualmente, a estrita evasão dietética de alérgenos alimentares e o fácil acesso à epinefrina auto-injetável são o padrão de tratamento para alergia alimentar. No entanto, este método de tratamento não funciona bem para todos os indivíduos com alergia a nozes. A onipresença de alimentos contendo nozes torna grande a possibilidade de ingestão inadvertida; além disso, crianças e adultos frequentemente se encontram em circunstâncias em que a injeção de epinefrina seria logisticamente difícil. Se, no entanto, pudermos demonstrar que o OIT de nozes é eficaz na redução de reações potencialmente fatais para indivíduos alérgicos a nozes, o tratamento forneceria uma opção de prevenção imediata e viável para evitar reações potencialmente fatais à exposição acidental a nozes (dessensibilização). Além disso, este tratamento também pode fornecer um caminho para fazer com que indivíduos alérgicos a nozes percam sua reatividade alérgica a nozes (tolerância).

Objetivos Secundários:

Objetivo #2: Determinar o papel da OIT específica para a proteína da noz na indução da dessensibilização clínica à noz.

Por meio do objetivo nº 2, determinaremos a eficácia da OIT de nogueira na indução da dessensibilização clínica à nogueira. Estudos anteriores demonstraram a capacidade de alterar o limiar do alérgeno necessário para induzir anafilaxia a alimentos específicos, incluindo ovo e amendoim. Antecipamos que o OIT de nozes fornecerá proteção contra anafilaxia (ou seja, dessensibilização clínica) a nozes em indivíduos que comprovaram reatividade clínica à proteína de nozes. Se o OIT de nozes provar ser eficaz na indução de dessensibilização, o tratamento forneceria uma opção útil e viável para prevenir reações com risco de vida que seriam específicas para indivíduos alérgicos a nozes. Além disso, podemos induzir tolerância clínica em um subconjunto de indivíduos alérgicos a nozes usando essa abordagem de OIT.

Objetivo nº 3: Determinar a alteração nos parâmetros imunológicos específicos de nozes associados à OIT relacionados à dessensibilização clínica e uma mudança em direção à tolerância oral.

Através do Objetivo nº 3, buscaremos entender os processos moleculares pelos quais a OIT da noz afeta o sistema imunológico por meio da avaliação dos mecanismos imunológicos em relação aos achados clínicos de dessensibilização e/ou tolerância. Delinearemos o impacto da OIT de nozes na resposta celular e humoral subsequente à proteína de nozes pelo seguinte: 1) análise da resposta de IgE, IgG e IgG4 específica de nozes e segundas nozes, 2) caracterização da ativação de basófilos específicos de alérgenos, 3) caracterização de respostas de mastócitos por meio de testes cutâneos, e 4) análise de respostas específicas de citocinas de células T e ativação de células T reguladoras. Antecipamos que o efeito do OIT de noz ocorrerá por indução de células T reguladoras, conversão de células T de uma resposta de linfócitos alérgica (Th2) para não alérgica (Th1) (medida por citocinas, níveis de anticorpos e teste cutâneo de picada tamanho) ou uma alteração na ativação de basófilos específicos de nozes.

Nossa expectativa é que o equilíbrio da resposta do isotipo de imunoglobulina (IgE, IgG e IgG4) reflita a resposta imune antígeno-específica e ocorra ao longo do tempo. Antecipamos um aumento nas citocinas específicas reguladoras de T, como IL-10 e TGF-beta, que serão paralelas às respostas clínicas iniciais e que podem indicar desvio imunológico em direção à tolerância. A conversão de respostas de citocina Th2 para Th1 teria um efeito clínico semelhante de tornar um indivíduo menos sensível a nozes, mas isso provavelmente ocorreria por meio de um mecanismo alternativo ou um mecanismo que combinasse a ativação reguladora T com outras alterações nas células T. Uma alteração na ativação de basófilos indicaria que os indivíduos seriam menos sensíveis a uma noz específica, e prevemos que essa resposta seria paralela ao achado de dessensibilização clínica, mas pode não indicar o desenvolvimento de tolerância clínica. No geral, avaliaremos esses parâmetros imunológicos ao longo do tempo e em conjunto com os níveis clínicos de reatividade para determinar qual(is) mecanismo(s) é(são) relevante(s) para a OIT de noz eficaz.

DESIGN DE ESTUDO

Este estudo OIT de noz é um estudo randomizado, cego, controlado por placebo, baseado em experiência anterior no Hospital Infantil da Filadélfia (CHOP) usando OIT em indivíduos alérgicos a alimentos. O CHOP incluirá 6 indivíduos (4 no tratamento ativo e 2 nos braços de tratamento com placebo). Centros não-CHOP inscreverão 24 indivíduos, perfazendo um total de 30 (20 no tratamento ativo e 10 nos braços de tratamento com placebo) crianças e adultos com alergia a nozes e uma segunda alergia a nozes. Os indivíduos serão randomizados em uma proporção de 2:1 em um grupo de tratamento ativo (dose final de 1.500 mg de proteína de nozes, n=20) ou em um grupo placebo (n=10). Os indivíduos serão submetidos a um protocolo de dessensibilização de um dia projetado para permitir que o indivíduo tolere 6 mg de proteína de noz ou placebo (fase de escalonamento do dia inicial). Após o dia de escalonamento inicial atingindo pelo menos 1,5 mg e até 6 mg de proteína de nozes ou placebo, o aumento da dosagem ocorrerá a cada duas semanas até a dose 24 em 34 semanas. Uma dose de manutenção será administrada por 4 semanas, seguida por 5 gramas de proteína OFC para noz e 5 gramas de proteína OFC para uma segunda noz (em ~ 38 semanas), após o que o estudo não será cego. Indivíduos placebo que falham no OFC serão transferidos para o tratamento ativo e escalados conforme descrito para a dose alvo de 1500 mg. Todos os indivíduos serão acompanhados por um total de 142 semanas em tratamento ativo, que será seguido por um OFC (tanto na terapia quanto fora dela) para noz e a segunda noz no final da terapia de manutenção de longo prazo. Indivíduos que têm uma redução na IgE específica sérica para