Valnöt oral immunterapi för trädnötsallergi

Vår centrala hypotes är att trädnötsallergiska försökspersoner med multipla trädnötsallergier kommer att uppleva både klinisk desensibilisering och immunologiska bevis på en förändring mot toleransinduktion till multipla trädnötter när de behandlas med OIT till enbart valnötsprotein. Vi kommer att ta itu med vår hypotes genom undersökningar fokuserade på följande mål:

Mål #1: Undersöka vilken roll specifik OIT spelar för valnötsprotein i induktionen av klinisk desensibilisering mot andra trädnötter.

Mål #2: Bestäm rollen av specifik OIT till valnötsprotein i induktionen av klinisk desensibilisering mot valnöt.

Mål #3: Fastställa förändringen i trädnötsspecifika immunparametrar associerade med OIT relaterad till klinisk desensibilisering och en förändring mot oral tolerans.

Huvudmål:

Att undersöka effektiviteten av valnöt OIT på klinisk desensibilisering mot en andra trädnöt (betecknad "testträdnöt") som orsakar allergi jämfört med placebobehandling. Det primära resultatet av detta mål kommer att vara förändringen från baslinje OFC i kumulativ dos som uppnåddes vid desensibilisering OFC till testträdnöten.

Syfte och förväntningar:

Detta mål är utformat för att testa genomförbarheten och effektiviteten av att använda valnöts-OIT för att desensibilisera försökspersoner med andra nötallergi(er). Vi förväntar oss att demonstrera effektiviteten av valnöts-OIT genom att visa att försökspersoner på valnöt-OIT kommer att ha negativa dubbelblinda placebokontrollerade matutmaningar (DBPCFC) till en andra trädnöt efter att ha avslutat en ~38 veckors kurs med valnöts-OIT. Vi förväntar oss också att valnöts-OIT jämfört med placebo-OIT kommer att inducera betydande minskningar av: 1) valnötsstorlek (svullnad) från ett hudpricktest till en andra trädnöt, 2) serumspecifik IgE till en andra trädnöt och 3) negativa effekter med oavsiktligt intag av trädnötter och 4) en ökning av trädnötsspecifikt IgG4.

Studierna under mål #1 kommer att fastställa genomförbarheten av att använda valnöt OIT för trädnötsallergiska personer. För närvarande är strikt undvikande av födoämnesallergener och enkel tillgång till självinjicerbar epinefrin standarden för vård av födoämnesallergi. Denna vårdmetod fungerar dock inte bra för alla försökspersoner med nötallergi. Allmänheten av trädnötsinnehållande livsmedel gör möjligheten för oavsiktlig intag stor; Dessutom är barn och vuxna ofta i situationer där adrenalinjektion skulle visa sig vara logistiskt svår. Om vi ​​däremot kan visa att valnöts-OIT är effektivt för att minska livshotande reaktioner för trädnötsallergiska individer, skulle behandlingen ge ett omedelbart och genomförbart förebyggande alternativ för att avvärja potentiellt livshotande reaktioner på oavsiktlig exponering av trädnötter (desensibilisering). Dessutom kan denna behandling också ge en väg att få trädnötsallergiska individer att förlora sin allergiska reaktivitet mot trädnötter (tolerans).

Sekundära mål:

Mål #2: Bestäm rollen av specifik OIT till valnötsprotein i induktionen av klinisk desensibilisering mot valnöt.

Genom mål #2 kommer vi att bestämma effektiviteten av valnöt OIT i induktionen av klinisk desensibilisering mot valnöt. Tidigare studier har visat förmågan att ändra tröskeln för allergen som behövs för att inducera anafylaxi till specifika livsmedel, inklusive ägg och jordnötter. Vi förväntar oss att valnöt OIT kommer att ge skydd mot anafylaxi (dvs klinisk desensibilisering) till valnöt hos försökspersoner som har bevisat klinisk reaktivitet mot valnötsprotein. Om valnöt OIT visar sig vara effektiv för att framkalla desensibilisering, skulle behandlingen ge ett användbart och genomförbart alternativ för att förhindra livshotande reaktioner som skulle vara specifika för valnötsallergiska patienter. Dessutom kan vi kanske inducera klinisk tolerans hos en delmängd av valnötsallergiska patienter med denna OIT-metod.

Mål #3: Fastställa förändringen i trädnötsspecifika immunparametrar associerade med OIT relaterad till klinisk desensibilisering och en förändring mot oral tolerans.

Genom mål #3 kommer vi att försöka förstå de molekylära processer genom vilka valnöt OIT påverkar immunsystemet genom utvärdering av immunmekanismer i relation till kliniska fynd av desensibilisering och/eller tolerans. Vi kommer att avgränsa effekten av valnöts-OIT på det efterföljande cellulära och humorala svaret på valnötsprotein genom följande: 1) analys av valnöts- och andra trädnötsspecifika IgE-, IgG- och IgG4-svar, 2) karakterisering av allergenspecifik basofilaktivering, 3) karakterisering av mastcellsvar genom hudpricktestning, och 4) analys av specifika T-cellscytokinsvar och regulatorisk T-cellsaktivering. Vi förväntar oss att effekten av valnöts-OIT kommer att inträffa antingen genom induktion av regulatoriska T-celler, omvandling av T-celler från ett allergiskt (Th2) till ett icke-allergiskt (Th1) lymfocytsvar (mätt med cytokiner, antikroppsnivåer och hudpricktest storlek), eller en förändring i valnötsspecifik basofilaktivering.

Vår förväntning är att balansen mellan immunglobulinisotypsvar (IgE, IgG och IgG4) reflekterar det antigenspecifika immunsvaret och kommer att inträffa med tiden. Vi förväntar oss en ökning av T-regulatoriska cytokiner, såsom IL-10 och TGF-beta, som kommer att parallella tidiga kliniska svar och som kan indikera immunavvikelse mot tolerans. Omvandlingen från Th2 till Th1-cytokinsvar skulle ha en liknande klinisk effekt av att göra en individ mindre känslig för trädnötter, men detta skulle sannolikt ske genom en alternativ mekanism eller en mekanism som kombinerar T-regulatorisk aktivering med andra T-cellsförändringar. En förändring i basofilaktivering skulle indikera att försökspersoner skulle vara mindre känsliga för en specifik trädnöt, och vi förväntar oss att svaret skulle vara parallellt med upptäckten av klinisk desensibilisering men kanske inte indikerar utveckling av klinisk tolerans. Sammantaget kommer vi att bedöma dessa immunparametrar över tid och i samband med kliniska nivåer av reaktivitet för att avgöra vilken eller vilka mekanismer som är relevanta för effektiv valnöts-OIT.

STUDERA DESIGN

Denna valnöts-OIT-studie är en randomiserad, blindad, placebokontrollerad studie baserad på tidigare erfarenheter vid The Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) med användning av OIT i matallergiska personer. CHOP kommer att rekrytera 6 försökspersoner (4 i den aktiva behandlingen och 2 i placebobehandlingsarmarna). Icke-CHOP-platser kommer att registrera 24 försökspersoner, vilket gör totalt 30 (20 i den aktiva behandlingen och 10 i placebobehandlingsarmarna) barn och vuxna med valnötsallergi och en andra trädnötsallergi. Försökspersoner kommer att randomiseras i ett 2:1-förhållande till antingen en aktiv behandlingsgrupp (slutdos 1500 mg valnötsprotein, n=20) eller en placebogrupp (n=10). Försökspersonerna kommer att genomgå ett endags desensibiliseringsprotokoll utformat för att göra det möjligt för patienten att tolerera 6 mg valnötsprotein eller placebo (inledande dagsupptrappningsfas). Efter att den första upptrappningsdagen uppnått minst 1,5 mg och upp till 6 mg valnötsprotein eller placebo, kommer dosuppbyggnaden att ske varannan vecka till och med dos 24 vid 34 veckor. En underhållsdos kommer att ges i 4 veckor följt av en 5 gram protein OFC till valnöt och en 5 gram protein OFC till en andra trädnöt (vid ~38 veckor), varefter studien kommer att avblindas. Placebopatienter som misslyckas med OFC kommer att gå över till aktiv behandling och eskaleras enligt beskrivningen till måldosen på 1500 mg. Alla försökspersoner kommer att följas under totalt 142 veckor på aktiv behandling som kommer att följas av en OFC (både på och av terapi) till valnöt och den andra trädnöten i slutet av långvarig underhållsbehandling. Försökspersoner som har en minskning av serumspecifikt IgE till