Пероральная иммунотерапия грецкого ореха при аллергии на орехи

Наша центральная гипотеза заключается в том, что у субъектов с аллергией на орехи с множественной аллергией на орехи будут наблюдаться как клиническая десенсибилизация, так и иммунологические доказательства сдвига в сторону индукции толерантности к множеству орехов при лечении ОИТ только белком грецкого ореха. Мы рассмотрим нашу гипотезу посредством исследований, направленных на следующие цели:

Задача № 1: изучить роль специфической ОИТ к белку грецкого ореха в индукции клинической десенсибилизации к другим орехам.

Задача № 2: определить роль специфической ОИТ к белку грецкого ореха в индукции клинической десенсибилизации к грецкому ореху.

Задача № 3: Определить изменение специфических иммунных параметров лесного ореха, связанное с OIT, связанное с клинической десенсибилизацией и сдвигом в сторону пероральной толерантности.

Основная цель:

Изучить эффективность OIT с грецким орехом в отношении клинической десенсибилизации ко второму ореху (обозначенному как «тестовый орех»), вызывающему аллергию, по сравнению с лечением плацебо. Первичным результатом этой задачи будет изменение кумулятивной дозы OFC по сравнению с исходным уровнем OFC, достигнутой при десенсибилизации OFC в тестируемом орехе.

Цель и ожидания:

Эта цель предназначена для проверки осуществимости и эффективности использования OIT на грецкие орехи для снижения чувствительности субъектов с аллергией на другие орехи. Мы рассчитываем продемонстрировать эффективность OIT с грецким орехом, показав, что субъекты, получающие OIT с грецким орехом, будут иметь отрицательные двойные слепые плацебо-контролируемые пищевые пробы (DBPCFC) на второй орех дерева после завершения ~ 38-недельного курса OIT с грецким орехом. Мы также ожидаем, что по сравнению с плацебо OIT, OIT с грецким орехом вызовет значительное уменьшение: 1) размера волдыря (отека) от кожного прик-теста до второго ореха, 2) сывороточно-специфического IgE ко второму ореху и 3) побочные эффекты при случайном проглатывании лесных орехов и 4) увеличение специфичных к орехам IgG4.

Исследования в рамках Задачи № 1 определят возможность использования OIT с грецким орехом для субъектов с аллергией на лесной орех. В настоящее время строгий диетический отказ от пищевых аллергенов и свободный доступ к самоинъекционному адреналину являются стандартом лечения пищевой аллергии. Тем не менее, этот метод лечения не подходит для всех субъектов с аллергией на лесные орехи. Повсеместное распространение продуктов, содержащих орехи, увеличивает вероятность случайного проглатывания; более того, дети и взрослые часто оказываются в обстоятельствах, когда инъекция адреналина может оказаться затруднительной с точки зрения логистики. Однако, если мы сможем продемонстрировать, что OIT на грецкие орехи эффективны для уменьшения опасных для жизни реакций у людей с аллергией на лесные орехи, лечение обеспечит немедленную и осуществимую профилактику для предотвращения потенциально опасных для жизни реакций на случайное воздействие лесных орехов (десенсибилизация). Кроме того, это лечение может также обеспечить возможность для людей, страдающих аллергией на лесные орехи, потерять их аллергическую реакцию на лесные орехи (толерантность).

Второстепенные цели:

Задача № 2: определить роль специфической ОИТ к белку грецкого ореха в индукции клинической десенсибилизации к грецкому ореху.

В рамках задачи № 2 мы определим эффективность OIT с использованием грецкого ореха в индукции клинической десенсибилизации к грецкому ореху. Предыдущие исследования продемонстрировали способность изменять порог аллергенности, необходимый для индукции анафилаксии на определенные продукты, включая яйца и арахис. Мы ожидаем, что OIT с грецким орехом обеспечит защиту от анафилаксии (т. е. клинической десенсибилизации) к грецкому ореху у субъектов, у которых доказана клиническая реактивность к белку грецкого ореха. Если OIT с грецким орехом окажется эффективным в индукции десенсибилизации, лечение станет полезным и осуществимым вариантом для предотвращения опасных для жизни реакций, которые были бы специфичны для субъектов с аллергией на грецкий орех. Кроме того, мы можем вызвать клиническую толерантность у подгруппы субъектов с аллергией на грецкий орех, используя этот подход OIT.

Задача № 3: Определить изменение специфических иммунных параметров лесного ореха, связанное с OIT, связанное с клинической десенсибилизацией и сдвигом в сторону пероральной толерантности.

В рамках Задачи № 3 мы будем стремиться понять молекулярные процессы, с помощью которых OIT грецкого ореха влияет на иммунную систему, путем оценки иммунных механизмов в связи с клиническими признаками десенсибилизации и/или толерантности. Мы определим влияние OIT грецкого ореха на последующий клеточный и гуморальный ответ на белок грецкого ореха следующим образом: 1) анализ специфического ответа IgE, IgG и IgG4 грецкого ореха и второго ореха, 2) характеристика аллерген-специфической активации базофилов, 3) характеристика реакций тучных клеток с помощью кожных прик-тестов и 4) анализ специфических реакций цитокинов Т-клеток и активация регуляторных Т-клеток. Мы ожидаем, что эффект ОИТ грецкого ореха будет происходить либо за счет индукции регуляторных Т-клеток, преобразования Т-клеток из аллергического (Th2) в неаллергический (Th1) лимфоцитарный ответ (измеряемый цитокинами, уровнями антител и кожным прик-тестом). размер) или изменение активации базофилов, специфичных для грецкого ореха.

Мы ожидаем, что баланс изотипического ответа иммуноглобулина (IgE, IgG и IgG4) отражает антиген-специфический иммунный ответ и будет возникать с течением времени. Мы ожидаем увеличения количества специфических цитокинов, регулирующих T, таких как IL-10 и TGF-бета, которые будут параллельны ранним клиническим ответам и могут указывать на отклонение иммунной системы в сторону толерантности. Преобразование цитокиновых ответов Th2 в Th1 будет иметь аналогичный клинический эффект, делая субъекта менее чувствительным к лесным орехам, но это, вероятно, произойдет за счет альтернативного механизма или механизма, сочетающего регуляторную активацию Т с другими изменениями Т-клеток. Изменение в активации базофилов указывало бы на то, что субъекты будут менее чувствительны к определенному ореху, и мы ожидаем, что ответ будет параллельным обнаружению клинической десенсибилизации, но может не указывать на развитие клинической толерантности. В целом, мы будем оценивать эти иммунные параметры с течением времени и в сочетании с клиническими уровнями реактивности, чтобы определить, какой механизм (механизмы) имеет отношение к эффективной ОИТ грецкого ореха.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Это исследование OIT с грецким орехом представляет собой рандомизированное, слепое, плацебо-контролируемое исследование, основанное на предыдущем опыте в Детской больнице Филадельфии (CHOP) с использованием OIT у субъектов с пищевой аллергией. CHOP зарегистрирует 6 субъектов (4 в группах активного лечения и 2 в группах плацебо). В учреждения, не входящие в CHOP, будут включены 24 субъекта, что составит в общей сложности 30 (20 в группах активного лечения и 10 в группах плацебо) детей и взрослых с аллергией на грецкий орех и второй аллергией на лесной орех. Субъекты будут рандомизированы в соотношении 2:1 либо в группу активного лечения (конечная доза 1500 мг белка грецкого ореха, n=20), либо в группу плацебо (n=10). Субъекты будут проходить однодневный протокол десенсибилизации, разработанный для того, чтобы субъект мог переносить 6 мг белка грецкого ореха или плацебо (фаза эскалации в начальный день). После того, как в первый день эскалации будет достигнуто не менее 1,5 мг и до 6 мг белка грецкого ореха или плацебо, наращивание дозы будет происходить каждые две недели до дозы 24 на 34 неделе. Поддерживающая доза будет вводиться в течение 4 недель, после чего 5 грамм белка OFC будет даваться грецкому ореху и 5 грамм белка OFC второму ореху (примерно через 38 недель), после чего исследование будет открытым. Субъекты, получавшие плацебо и не прошедшие ОФК, будут переведены на активное лечение и повышены, как описано, до целевой дозы 1500 мг. Все субъекты будут находиться под наблюдением в течение 142 недель при активном лечении, за которым последует OFC (как при терапии, так и после нее) до грецкого ореха и второго древесного ореха в конце долгосрочной поддерживающей терапии. Субъекты со снижением сывороточного специфического IgE до