Diós szájon át szedhető immunterápia a dióallergiára

Központi hipotézisünk az, hogy a többszörös dió-allergiában szenvedő alanyok mind klinikai deszenzitizációt, mind immunológiai bizonyítékokat tapasztalnak a tolerancia indukciója felé, ha csak diófehérjére való OIT-kezelést kapnak. Hipotézisünket a következő célokra összpontosító vizsgálatokkal fogjuk kezelni:

1. cél: Vizsgálja meg a specifikus OIT szerepét a diófehérjével szemben a többi diófélékkel szembeni klinikai deszenzitizáció kiváltásában.

2. cél: Határozza meg a specifikus OIT szerepét a diófehérjével szemben a dióval szembeni klinikai deszenzitizáció kiváltásában.

Célkitűzés #3: Határozza meg az OIT-hez kapcsolódó, dió-specifikus immunparaméterek változását a klinikai deszenzitizációval és az orális tolerancia irányába való elmozdulással kapcsolatban.

Elsődleges feladat:

A dió OIT hatékonyságának vizsgálata egy második diófélékkel szembeni klinikai deszenzibilizációban (a "próbafa dió" elnevezése) a placebo-kezeléshez képest. Ennek a célkitűzésnek az elsődleges eredménye a deszenzitizációs OFC-vel elért kumulatív dózis kiindulási OFC-ről a vizsgált fa diójára való változása lesz.

Cél és elvárások:

Ezt a célt arra tervezték, hogy tesztelje a dió OIT alkalmazásának megvalósíthatóságát és hatékonyságát más fadió-allergiában szenvedők deszenzitizálására. Arra számítunk, hogy a dió-OIT hatékonyságát demonstráljuk annak bemutatásával, hogy a dió-OIT-ben szenvedő alanyok negatív kettős-vak, placebo-kontrollált táplálékkihívást (DBPCFC) okoznak egy második diófélékkel szemben egy ~38 hetes dió-OIT-kúra befejezése után. Arra is számítunk, hogy a placebo OIT-hez képest a dió OIT jelentősen csökkenti a következőket: 1) a búza (duzzanat) mérete a bőrszúrástól a második dióig, 2) a szérum-specifikus IgE a második dióig, és 3) káros hatások a dió véletlen lenyelése és 4) a fahéjas dió-specifikus IgG4 növekedése.

Az 1. célkitűzés alá tartozó vizsgálatok meghatározzák a dió-OIT alkalmazásának megvalósíthatóságát a dió-allergiás betegeknél. Jelenleg az élelmiszer-allergiák szigorú étrendi kerülése és az öninjekciózható epinefrinhez való hozzáférés az élelmiszerallergiák kezelésének standardja. Ez az ápolási módszer azonban nem működik jól minden dióallergiás alanynál. A dióféléket tartalmazó élelmiszerek mindenütt jelenléte nagymértékben teszi a véletlen lenyelés lehetőségét; sőt, a gyermekek és a felnőttek gyakran olyan körülmények között vannak, amikor az epinefrin injekció beadása logisztikailag nehéznek bizonyulna. Ha azonban be tudjuk bizonyítani, hogy a dió OIT hatékonyan csökkenti a dió-allergiás egyének életveszélyes reakcióit, akkor a kezelés azonnali és megvalósítható megelőzési lehetőséget biztosítana a véletlenszerű fadió-expozícióból eredő potenciálisan életveszélyes reakciók (deszenzitizáció) elkerülésére. Ezenkívül ez a kezelés lehetőséget nyújthat arra is, hogy a diófélékre allergiás egyének elveszítsék allergiás reakcióképességüket a diófélékre (tolerancia).

Másodlagos célok:

2. cél: Határozza meg a specifikus OIT szerepét a diófehérjével szemben a dióval szembeni klinikai deszenzitizáció kiváltásában.

A 2. célkitűzésen keresztül meghatározzuk a dió OIT hatékonyságát a dióval szembeni klinikai deszenzitizáció kiváltásában. Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy képesek megváltoztatni az allergén küszöbértékét, amely az anafilaxiás sokk kiváltásához szükséges bizonyos élelmiszerek, köztük a tojás és a földimogyoró esetében. Arra számítunk, hogy a dió-OIT védelmet nyújt a dióval szembeni anafilaxia (vagyis klinikai deszenzitizáció) ellen azoknál az alanyoknál, akik bizonyítottan klinikai reaktivitást mutatnak a diófehérjével szemben. Ha a dió-OIT hatékonynak bizonyul a deszenzitizáció kiváltásában, a kezelés hasznos és megvalósítható lehetőséget kínálna a dióra allergiás betegekre jellemző életveszélyes reakciók megelőzésére. Ezen túlmenően, ezzel az OIT-módszerrel a dióallergiás alanyok egy részében klinikai toleranciát is kiválthatunk.

Célkitűzés #3: Határozza meg az OIT-hez kapcsolódó, dió-specifikus immunparaméterek változását a klinikai deszenzitizációval és az orális tolerancia irányába való elmozdulással kapcsolatban.

A 3. célkitűzés révén arra törekszünk, hogy megértsük azokat a molekuláris folyamatokat, amelyek révén a dió OIT befolyásolja az immunrendszert az immunmechanizmusok értékelése révén a deszenzitizáció és/vagy a tolerancia klinikai eredményeivel összefüggésben. A dió OIT hatását a diófehérjére adott későbbi sejtes és humorális válaszreakcióra a következőkben fogjuk felvázolni: 1) dió- és másoddió-specifikus IgE, IgG és IgG4 válasz elemzése, 2) allergénspecifikus bazofil aktiváció jellemzése, 3) hízósejt-válaszok jellemzése bőrszúrás-teszttel, és 4) specifikus T-sejtes citokinválaszok és szabályozó T-sejt-aktiváció elemzése. Arra számítunk, hogy a dió-OIT hatása vagy a szabályozó T-sejtek indukciójával, vagy a T-sejtek allergiás (Th2)-ből nem allergiás (Th1) limfocitaválaszra való átalakulásával jelentkezik (citokinekkel, antitestszintekkel és bőrszúrási teszttel mérve). méret), vagy a dió-specifikus bazofil aktiváció megváltozása.

Elvárásunk az, hogy az immunglobulin izotípus válasz (IgE, IgG és IgG4) egyensúlya tükrözze az antigén-specifikus immunválaszt, és idővel bekövetkezik. Arra számítunk, hogy a T szabályozó specifikus citokinek, például az IL-10 és a TGF-béta megnövekednek, ami párhuzamos a korai klinikai válaszokkal, és jelezheti az immunrendszer toleranciával szembeni eltérését. A Th2-ről Th1-reakciókra való átalakítás hasonló klinikai hatással járna, mivel az alany kevésbé lesz érzékeny a diófélékre, de ez valószínűleg egy alternatív mechanizmuson vagy egy olyan mechanizmuson keresztül történne, amely kombinálja a T-szabályozó aktivációt más T-sejt-változásokkal. A bazofil aktiváció változása azt jelezné, hogy az alanyok kevésbé érzékenyek egy adott diófélékre, és arra számítunk, hogy a válasz párhuzamos lesz a klinikai deszenzitizáció megállapításával, de nem utalhat klinikai tolerancia kialakulására. Összességében ezeket az immunparamétereket idővel és a klinikai reaktivitási szintekkel együtt értékeljük, hogy meghatározzuk, melyik mechanizmus(ok) relevánsak a hatékony dió-OIT szempontjából.

DIZÁJNT TANULNI

Ez a diós OIT-vizsgálat egy randomizált, vak, placebo-kontrollos vizsgálat, amely a Philadelphiai Gyermekkórház (CHOP) korábbi tapasztalatain alapul, OIT-t alkalmazva ételallergiás betegeknél. A CHOP 6 alanyt vesz fel (4-et az aktív kezelésben és 2-t a placebo-kezelésben). A nem CHOP oldalakon 24 alanyt vesznek fel, azaz összesen 30-at (20 aktív kezelést és 10 placebo-kezelést kapó csoportban) dióallergiás és egy második dióallergiás gyermeket és felnőttet. Az alanyokat 2:1 arányban véletlenszerűen besorolják egy aktív kezelési csoportba (végső adag 1500 mg diófehérje, n=20), vagy egy placebocsoportba (n=10). Az alanyok egynapos deszenzibilizációs protokollon mennek keresztül, amely lehetővé teszi, hogy az alany elviseljen 6 mg diófehérjét vagy placebót (a kezdeti napi eszkalációs fázis). A kezdeti emelési napon legalább 1,5 mg és legfeljebb 6 mg diófehérje vagy placebo elérése után az adagolás kéthetente megtörténik a 24. adagig a 34. héten. A fenntartó adagot 4 hétig adják, majd egy 5 grammos fehérje OFC-t a diónak és egy 5 grammos fehérje OFC-t egy második diónak (kb. 38. héten), ezután a vizsgálat nem vak. Azok a placebó alanyok, akiknél nem sikerült az OFC, átkerülnek az aktív kezelésre, és a leírtak szerint az 1500 mg-os céldózisig emelik. Valamennyi alanyt összesen 142 héten keresztül követik aktív kezelés alatt, amit egy OFC követ (mind a terápia be-, mind pedig a kikapcsolása után) a dióra és a második dióra a hosszú távú fenntartó terápia végén. Azok az alanyok, akiknél csökkent a szérumspecifikus IgE a