Immunoterapia orale alla noce per l'allergia alla frutta a guscio

La nostra ipotesi centrale è che i soggetti allergici alla frutta a guscio con allergie multiple alla frutta a guscio sperimenteranno sia la desensibilizzazione clinica che l'evidenza immunologica di uno spostamento verso l'induzione della tolleranza a più noci dell'albero quando trattati con OIT alla sola proteina della noce. Affronteremo la nostra ipotesi attraverso indagini focalizzate sui seguenti obiettivi:

Obiettivo n. 1: esaminare il ruolo dell'OIT specifico della proteina della noce nell'induzione della desensibilizzazione clinica ad altra frutta a guscio.

Obiettivo n. 2: Determinare il ruolo dell'OIT specifico per la proteina della noce nell'induzione della desensibilizzazione clinica alla noce.

Obiettivo n. 3: Determinare il cambiamento nei parametri immunitari specifici della noce dell'albero associati all'OIT correlato alla desensibilizzazione clinica e uno spostamento verso la tolleranza orale.

Obiettivo primario:

Esaminare l'efficacia dell'OIT della noce sulla desensibilizzazione clinica a una seconda noce (denominata "noce dell'albero di prova") che causa allergia rispetto al trattamento con placebo. L'esito primario di questo obiettivo sarà il cambiamento dall'OFC al basale nella dose cumulativa raggiunta all'OFC di desensibilizzazione al dado dell'albero di prova.

Scopo e aspettative:

Questo obiettivo è progettato per testare la fattibilità e l'efficacia dell'utilizzo dell'OIT della noce per desensibilizzare i soggetti con altre allergie alle noci. Ci aspettiamo di dimostrare l'efficacia dell'OIT con noci dimostrando che i soggetti con OIT con noci avranno sfide alimentari negative in doppio cieco controllate con placebo (DBPCFC) a una seconda noce dopo il completamento di un corso di circa 38 settimane di OIT con noci. Ci aspettiamo inoltre che, rispetto all'OIT placebo, l'OIT con noce induca riduzioni significative di: 1) dimensione del pomfo (gonfiore) da un prick test cutaneo a una seconda noce, 2) IgE siero-specifiche a una seconda noce e 3) effetti avversi con l'ingestione accidentale di frutta a guscio e 4) un aumento delle IgG4 specifiche della frutta a guscio.

Gli studi nell'ambito dell'obiettivo n. 1 determineranno la fattibilità dell'utilizzo dell'OIT della noce per i soggetti allergici alla frutta a guscio. Al momento, la rigorosa elusione dietetica degli allergeni alimentari e il facile accesso all'adrenalina autoiniettabile è lo standard di cura per l'allergia alimentare. Tuttavia, questo metodo di cura non funziona bene per tutti i soggetti con allergia alle noci. L'ubiquità degli alimenti contenenti frutta a guscio rende grande la possibilità di ingestione involontaria; inoltre, bambini e adulti si trovano spesso in circostanze in cui l'iniezione di epinefrina si rivelerebbe logisticamente difficile. Se, tuttavia, possiamo dimostrare che l'OIT con noci è efficace nel ridurre le reazioni potenzialmente letali per gli individui allergici alle noci, il trattamento fornirebbe un'opzione di prevenzione immediata e fattibile per evitare reazioni potenzialmente letali all'esposizione accidentale alle noci (desensibilizzazione). Inoltre, questo trattamento può anche fornire una via per indurre gli individui allergici alla frutta a guscio a perdere la loro reattività allergica alla frutta a guscio (tolleranza).

Obiettivi secondari:

Obiettivo n. 2: Determinare il ruolo dell'OIT specifico per la proteina della noce nell'induzione della desensibilizzazione clinica alla noce.

Attraverso l'Obiettivo n. 2, determineremo l'efficacia dell'OIT del noce nell'induzione della desensibilizzazione clinica al noce. Studi precedenti hanno dimostrato la capacità di modificare la soglia di allergene necessaria per indurre anafilassi a specifici alimenti, tra cui uova e arachidi. Prevediamo che l'OIT della noce fornirà protezione dall'anafilassi (cioè desensibilizzazione clinica) alla noce in soggetti che hanno dimostrato reattività clinica alla proteina della noce. Se l'OIT con noci si dimostrasse efficace nell'indurre la desensibilizzazione, il trattamento fornirebbe un'opzione utile e fattibile per prevenire reazioni pericolose per la vita che sarebbero specifiche per i soggetti allergici alle noci. Inoltre, potremmo essere in grado di indurre tolleranza clinica in un sottogruppo di soggetti allergici alle noci utilizzando questo approccio OIT.

Obiettivo n. 3: Determinare il cambiamento nei parametri immunitari specifici della noce dell'albero associati all'OIT correlato alla desensibilizzazione clinica e uno spostamento verso la tolleranza orale.

Attraverso l'Obiettivo #3, cercheremo di comprendere i processi molecolari attraverso i quali l'OIT della noce colpisce il sistema immunitario attraverso la valutazione dei meccanismi immunitari in relazione ai risultati clinici di desensibilizzazione e/o tolleranza. Delineeremo l'impatto dell'OIT del noce sulla successiva risposta cellulare e umorale alla proteina del noce mediante: 1) analisi della risposta IgE, IgG e IgG4 specifica del noce e della seconda frutta a guscio, 2) caratterizzazione dell'attivazione basofila specifica dell'allergene, 3) caratterizzazione delle risposte dei mastociti mediante skin prick test, e 4) analisi delle risposte specifiche delle citochine dei linfociti T e dell'attivazione dei linfociti T regolatori. Prevediamo che l'effetto dell'OIT di noce si verificherà mediante l'induzione di cellule T regolatorie, la conversione delle cellule T da una risposta linfocitaria allergica (Th2) a una non allergica (Th1) (misurata da citochine, livelli di anticorpi e prick test cutaneo). dimensione), o un cambiamento nell'attivazione basofila specifica della noce.

La nostra aspettativa è che l'equilibrio della risposta isotipica delle immunoglobuline (IgE, IgG e IgG4) rifletta la risposta immunitaria specifica dell'antigene e si verificherà nel tempo. Prevediamo un aumento delle citochine specifiche regolatorie T, come IL-10 e TGF-beta, che andranno in parallelo con le prime risposte cliniche e che potrebbero indicare una deviazione immunitaria verso la tolleranza. La conversione dalle risposte delle citochine Th2 a Th1 avrebbe un effetto clinico simile nel rendere un soggetto meno sensibile alla frutta a guscio, ma ciò avverrebbe probabilmente attraverso un meccanismo alternativo o un meccanismo che combina l'attivazione della regolazione T con altri cambiamenti delle cellule T. Un cambiamento nell'attivazione dei basofili indicherebbe che i soggetti sarebbero meno sensibili a una specifica noce dell'albero e prevediamo che la risposta sarebbe parallela alla scoperta della desensibilizzazione clinica, ma potrebbe non indicare lo sviluppo della tolleranza clinica. Complessivamente, valuteremo questi parametri immunitari nel tempo e in combinazione con i livelli clinici di reattività per determinare quale/i meccanismo/i è/i rilevante/i per un'efficace OIT in noce.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Questo studio OIT noce è uno studio randomizzato, in cieco, controllato con placebo basato su precedenti esperienze presso il Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) utilizzando OIT in soggetti allergici alimentari. CHOP arruolerà 6 soggetti (4 nel trattamento attivo e 2 nei bracci di trattamento con placebo). I siti non CHOP arruoleranno 24 soggetti, per un totale di 30 (20 nel braccio di trattamento attivo e 10 nei bracci di trattamento con placebo) bambini e adulti con allergia alle noci e una seconda allergia alle noci. I soggetti saranno randomizzati in un rapporto 2:1 in un gruppo di trattamento attivo (dose finale 1500 mg di proteine ​​della noce, n=20) o in un gruppo placebo (n=10). I soggetti saranno sottoposti a un protocollo di desensibilizzazione di un giorno progettato per consentire al soggetto di tollerare 6 mg di proteine ​​​​della noce o placebo (fase di escalation del giorno iniziale). Dopo il giorno di intensificazione iniziale che ha raggiunto almeno 1,5 mg e fino a 6 mg di proteine ​​della noce o placebo, l'aumento del dosaggio avverrà ogni due settimane fino alla dose 24 a 34 settimane. Verrà somministrata una dose di mantenimento per 4 settimane seguita da una proteina OFC da 5 grammi a noce e una proteina OFC da 5 grammi a una seconda noce (a ~ 38 settimane), dopodiché lo studio verrà aperto. I soggetti placebo che non superano l'OFC verranno trasferiti al trattamento attivo e intensificati come descritto alla dose target di 1500 mg. Tutti i soggetti saranno seguiti per un totale di 142 settimane in trattamento attivo che sarà seguito da un OFC (sia on che off terapia) a noce e la seconda noce dell'albero alla fine della terapia di mantenimento a lungo termine. Soggetti che presentano una riduzione delle IgE sieriche specifiche a