Inmunoterapia oral con nueces para la alergia a las nueces de árbol

Nuestra hipótesis central es que los sujetos alérgicos a las nueces de árbol con múltiples alergias a las nueces de árbol experimentarán tanto la desensibilización clínica como la evidencia inmunológica de un cambio hacia la inducción de tolerancia a múltiples nueces de árbol cuando se traten con OIT solo con proteína de nuez. Abordaremos nuestra hipótesis a través de investigaciones centradas en los siguientes objetivos:

Objetivo #1: Examinar el papel de la OIT específica a la proteína de nuez en la inducción de la desensibilización clínica a otras nueces de árbol.

Objetivo #2: Determinar el papel de la ITO específica a la proteína de nuez en la inducción de la desensibilización clínica a la nuez.

Objetivo n.º 3: Determinar el cambio en los parámetros inmunitarios específicos de los frutos secos asociados con la OIT en relación con la desensibilización clínica y un cambio hacia la tolerancia oral.

Objetivo primario:

Examinar la efectividad de la OIT de nuez en la desensibilización clínica a una segunda nuez de árbol (designada como "nuez de árbol de prueba") que causa alergia en comparación con el tratamiento con placebo. El resultado principal de este objetivo será el cambio desde la OFC inicial en la dosis acumulada alcanzada en la OFC de desensibilización a la nuez de árbol de prueba.

Propósito y expectativas:

Este objetivo está diseñado para probar la viabilidad y la eficacia del uso de la OIT con nueces para desensibilizar a los sujetos con otras alergias a las nueces. Esperamos demostrar la eficacia de la ITO de nuez mostrando que los sujetos que reciben ITO de nuez tendrán desafíos alimentarios doble ciego controlados con placebo negativos (DBPCFC) a una segunda nuez después de completar un curso de ~38 semanas de ITO de nuez. También esperamos que, en comparación con la OIT de placebo, la OIT de nuez induzca disminuciones significativas en: 1) el tamaño de la roncha (hinchazón) de una prueba cutánea a una segunda nuez de árbol, 2) IgE sérica específica a una segunda nuez de árbol, y 3) efectos adversos con la ingestión accidental de nueces de árbol y 4) un aumento en la IgG4 específica de nueces de árbol.

Los estudios bajo el Objetivo #1 determinarán la factibilidad de utilizar ITO de nuez para sujetos alérgicos a las nueces de árbol. En la actualidad, el estándar de atención para la alergia alimentaria es evitar estrictamente los alérgenos alimentarios en la dieta y tener fácil acceso a la epinefrina autoinyectable. Sin embargo, este método de atención no funciona bien para todos los sujetos con alergia a las nueces de árbol. La ubicuidad de los alimentos que contienen nueces de árbol hace que la posibilidad de ingestión inadvertida sea grande; además, los niños y los adultos a menudo se encuentran en circunstancias en las que la inyección de epinefrina resultaría logísticamente difícil. Sin embargo, si podemos demostrar que la OIT con nueces es eficaz para reducir las reacciones potencialmente mortales para las personas alérgicas a las nueces de árbol, el tratamiento proporcionaría una opción de prevención inmediata y factible para evitar reacciones potencialmente mortales a la exposición accidental a las nueces de árbol (desensibilización). Además, este tratamiento también puede proporcionar una vía para hacer que las personas alérgicas a las nueces de árbol pierdan su reactividad alérgica a las nueces de árbol (tolerancia).

Objetivos secundarios:

Objetivo #2: Determinar el papel de la ITO específica a la proteína de nuez en la inducción de la desensibilización clínica a la nuez.

A través del Objetivo #2, determinaremos la efectividad de la ITO de nuez en la inducción de la desensibilización clínica a la nuez. Estudios anteriores han demostrado la capacidad de cambiar el umbral del alérgeno necesario para inducir la anafilaxia a alimentos específicos, incluidos el huevo y el maní. Anticipamos que la OIT con nueces brindará protección contra la anafilaxia (es decir, desensibilización clínica) a las nueces en sujetos que han demostrado reactividad clínica a la proteína de nueces. Si la OIT con nueces demuestra ser eficaz para inducir la desensibilización, el tratamiento brindaría una opción útil y factible para prevenir reacciones potencialmente mortales que serían específicas de los sujetos alérgicos a las nueces. Además, es posible que podamos inducir la tolerancia clínica en un subconjunto de sujetos alérgicos a las nueces utilizando este enfoque de OIT.

Objetivo n.º 3: Determinar el cambio en los parámetros inmunitarios específicos de los frutos secos asociados con la OIT en relación con la desensibilización clínica y un cambio hacia la tolerancia oral.

A través del Objetivo #3, buscaremos comprender los procesos moleculares por los cuales la OIT de nuez afecta el sistema inmunológico a través de la evaluación de los mecanismos inmunológicos en relación con los hallazgos clínicos de desensibilización y/o tolerancia. Delinearemos el impacto de la OIT de nuez en la respuesta celular y humoral subsiguiente a la proteína de nuez de la siguiente manera: 1) análisis de la respuesta de IgE, IgG e IgG4 específica de nuez y segunda nuez, 2) caracterización de la activación de basófilos específica de alérgeno, 3) caracterización de las respuestas de los mastocitos a través de pruebas cutáneas, y 4) análisis de respuestas de citoquinas de células T específicas y activación de células T reguladoras. Anticipamos que el efecto de la OIT de nuez ocurrirá ya sea por inducción de células T reguladoras, conversión de células T de una respuesta de linfocitos alérgicos (Th2) a no alérgicos (Th1) (medida por citocinas, niveles de anticuerpos y prueba de punción cutánea). tamaño), o un cambio en la activación de basófilos específica de nuez.

Nuestra expectativa es que el equilibrio de la respuesta del isotipo de inmunoglobulina (IgE, IgG e IgG4) refleje la respuesta inmunitaria específica del antígeno y se produzca con el tiempo. Anticipamos un aumento en las citocinas específicas reguladoras de T, como IL-10 y TGF-beta, que serán paralelas a las respuestas clínicas tempranas y que pueden indicar una desviación inmunitaria hacia la tolerancia. La conversión de las respuestas de citoquinas Th2 a Th1 tendría un efecto clínico similar al hacer que un sujeto sea menos sensible a las nueces de árbol, pero esto probablemente ocurriría a través de un mecanismo alternativo o un mecanismo que combine la activación reguladora de T con otros cambios de células T. Un cambio en la activación de los basófilos indicaría que los sujetos serían menos sensibles a un fruto seco específico, y anticipamos que la respuesta sería paralela al hallazgo de desensibilización clínica, pero puede no indicar el desarrollo de tolerancia clínica. En general, evaluaremos estos parámetros inmunitarios a lo largo del tiempo y junto con los niveles clínicos de reactividad para determinar qué mecanismo(s) es relevante(s) para que la ITO de nuez sea eficaz.

DISEÑO DEL ESTUDIO

Este estudio de OIT de nuez es un estudio aleatorizado, ciego y controlado con placebo basado en la experiencia previa en el Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) utilizando OIT en sujetos alérgicos a los alimentos. CHOP inscribirá a 6 sujetos (4 en el tratamiento activo y 2 en los brazos de tratamiento con placebo). Los sitios que no pertenecen a CHOP inscribirán a 24 sujetos, lo que hace un total de 30 (20 en los brazos de tratamiento activo y 10 en los brazos de tratamiento con placebo) niños y adultos con alergia a las nueces y una segunda alergia a las nueces de árbol. Los sujetos serán aleatorizados en una proporción de 2:1 en un grupo de tratamiento activo (dosis final de 1500 mg de proteína de nuez, n=20) o en un grupo de placebo (n=10). Los sujetos se someterán a un protocolo de desensibilización de un día diseñado para permitir que el sujeto tolere 6 mg de proteína de nuez o placebo (fase de escalada del día inicial). Después del día de escalada inicial que alcanza al menos 1,5 mg y hasta 6 mg de proteína de nuez o placebo, la acumulación de dosis se producirá cada dos semanas hasta la dosis 24 a las 34 semanas. Se administrará una dosis de mantenimiento durante 4 semanas seguida de un OFC de 5 gramos de proteína a la nuez y un OFC de 5 gramos de proteína a una segunda nuez de árbol (a las ~38 semanas), después de lo cual el estudio no será cegado. Los sujetos del placebo que no superen la OFC pasarán al tratamiento activo y se escalarán como se describe a la dosis objetivo de 1500 mg. Se realizará un seguimiento de todos los sujetos durante un total de 142 semanas con tratamiento activo, al que seguirá un OFC (tanto dentro como fuera de la terapia) con nuez y la segunda nuez de árbol al final de la terapia de mantenimiento a largo plazo. Sujetos que tienen una reducción de la IgE específica en suero contra