Valnød oral immunterapi mod trænøddeallergi

Vores centrale hypotese er, at trænøddeallergiske forsøgspersoner med multiple trænøddeallergier vil opleve både klinisk desensibilisering og immunologiske tegn på et skift i retning af toleranceinduktion til multiple trænødder, når de behandles med OIT til valnøddeprotein alene. Vi vil behandle vores hypotese gennem undersøgelser fokuseret på følgende mål:

Mål #1: Undersøg rollen af ​​specifik OIT til valnøddeprotein i induktionen af ​​klinisk desensibilisering over for andre trænødder.

Mål #2: Bestem den rolle, specifikt OIT spiller for valnøddeprotein i induktionen af ​​klinisk desensibilisering over for valnød.

Mål #3: Bestem ændringen i trænøddespecifikke immunparametre forbundet med OIT relateret til klinisk desensibilisering og et skift mod oral tolerance.

Primært mål:

At undersøge effektiviteten af ​​valnød OIT på klinisk desensibilisering over for en anden trænød (benævnt "test trænød"), der forårsager allergi sammenlignet med placebobehandling. Det primære resultat af dette mål vil være ændringen fra baseline OFC i kumulativ dosis nået ved desensibiliserings-OFC til testtrænødden.

Formål og forventninger:

Dette mål er designet til at teste gennemførligheden og effektiviteten af ​​at bruge valnød OIT til at desensibilisere forsøgspersoner med andre trænøddeallergi(er). Vi forventer at demonstrere effektiviteten af ​​valnød-OIT ved at vise, at forsøgspersoner på valnød-OIT vil have negative dobbeltblinde placebo-kontrollerede fødevareudfordringer (DBPCFC) til en anden trænød efter afslutningen af ​​et ~38-ugers kursus med valnød-OIT. Vi forventer også, at sammenlignet med placebo OIT, vil valnød OIT inducere betydelige fald i: 1) hvedestørrelse (hævelse) fra en hudprikketest til en anden trænød, 2) serumspecifik IgE til en anden trænød og 3) bivirkninger ved utilsigtet indtagelse af trænødder og 4) en stigning i trænøddespecifikt IgG4.

Undersøgelserne under mål nr. 1 vil bestemme gennemførligheden af ​​at bruge valnød OIT til trænøddeallergiske emner. På nuværende tidspunkt er streng diætetisk undgåelse af fødevareallergener og let adgang til selvinjicerbar adrenalin standarden for behandling af fødevareallergi. Denne plejemetode fungerer dog ikke godt for alle forsøgspersoner med nøddeallergi. Allestedsnærværelsen af ​​trænøddeholdige fødevarer gør muligheden for utilsigtet indtagelse stor; desuden er børn og voksne ofte i situationer, hvor adrenalininjektion ville vise sig logistisk vanskelig. Hvis vi imidlertid kan påvise, at valnød OIT er effektiv til at reducere livstruende reaktioner for trænøddeallergiske individer, ville behandlingen give en øjeblikkelig og gennemførlig forebyggelsesmulighed for at afværge potentielt livstruende reaktioner på utilsigtet trænøddeeksponering (desensibilisering). Derudover kan denne behandling også give mulighed for at få trænøddeallergiske individer til at miste deres allergiske reaktivitet over for trænødder (tolerance).

Sekundære mål:

Mål #2: Bestem den rolle, specifikt OIT spiller for valnøddeprotein i induktionen af ​​klinisk desensibilisering over for valnød.

Gennem mål #2 vil vi bestemme effektiviteten af ​​valnød OIT i induktionen af ​​klinisk desensibilisering over for valnød. Tidligere undersøgelser har vist evnen til at ændre tærsklen for allergen, der er nødvendig for at inducere anafylaksi til specifikke fødevarer, herunder æg og jordnødder. Vi forventer, at valnød OIT vil give beskyttelse mod anafylaksi (dvs. klinisk desensibilisering) til valnød hos forsøgspersoner, der har dokumenteret klinisk reaktivitet over for valnødprotein. Hvis valnød OIT viser sig at være effektiv til at inducere desensibilisering, vil behandlingen give en nyttig og gennemførlig mulighed for at forhindre livstruende reaktioner, der ville være specifikke for valnøddeallergiske personer. Derudover er vi muligvis i stand til at inducere klinisk tolerance hos en undergruppe af valnøddeallergiske emner ved at bruge denne OIT-tilgang.

Mål #3: Bestem ændringen i trænøddespecifikke immunparametre forbundet med OIT relateret til klinisk desensibilisering og et skift mod oral tolerance.

Gennem mål #3 vil vi søge at forstå de molekylære processer, hvorved valnød OIT påvirker immunsystemet gennem evaluering af immunmekanismer i forhold til kliniske fund af desensibilisering og/eller tolerance. Vi vil afgrænse virkningen af ​​valnød OIT på den efterfølgende cellulære og humorale respons på valnøddeprotein ved følgende: 1) analyse af valnød- og anden trænøddespecifik IgE-, IgG- og IgG4-respons, 2) karakterisering af allergenspecifik basofil aktivering, 3) karakterisering af mastcelleresponser gennem hudpriktestning og 4) analyse af specifikke T-cellecytokinresponser og regulatorisk T-celleaktivering. Vi forventer, at effekten af ​​valnød OIT vil forekomme enten ved induktion af regulatoriske T-celler, omdannelse af T-celler fra en allergisk (Th2) til en ikke-allergisk (Th1) lymfocytrespons (målt ved cytokiner, antistofniveauer og hudpriktest størrelse), eller en ændring i valnøddespecifik basofil aktivering.

Vores forventning er, at balancen mellem immunoglobulin-isotyperespons (IgE, IgG og IgG4) afspejler det antigenspecifikke immunrespons og vil forekomme over tid. Vi forventer en stigning i T-regulerende specifikke cytokiner, såsom IL-10 og TGF-beta, der vil parallelt med tidlige kliniske responser, og som kan indikere immunafvigelse mod tolerance. Omdannelsen fra Th2 til Th1 cytokinresponser ville have en lignende klinisk effekt ved at gøre et individ mindre følsomt over for trænødder, men dette vil sandsynligvis ske gennem en alternativ mekanisme eller en mekanisme, der kombinerer T-regulatorisk aktivering med andre T-celleændringer. En ændring i basofil aktivering ville indikere, at forsøgspersoner ville være mindre følsomme over for en specifik trænød, og vi forventer, at responsen vil være parallel med fundet af klinisk desensibilisering, men muligvis ikke indikerer udvikling af klinisk tolerance. Samlet set vil vi vurdere disse immunparametre over tid og i forbindelse med kliniske niveauer af reaktivitet for at bestemme, hvilke mekanismer der er relevante for effektiv valnød OIT.

STUDERE DESIGN

Denne valnød OIT-undersøgelse er en randomiseret, blindet, placebokontrolleret undersøgelse baseret på tidligere erfaringer på The Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) med brug af OIT i fødevareallergiske personer. CHOP vil indskrive 6 forsøgspersoner (4 i den aktive behandling og 2 i placebobehandlingsgruppen). Ikke-CHOP-steder vil indskrive 24 forsøgspersoner, hvilket gør i alt 30 (20 i den aktive behandling og 10 i placebobehandlingsgruppen) børn og voksne med valnøddeallergi og en anden trænøddeallergi. Forsøgspersoner vil blive randomiseret i forholdet 2:1 til enten en aktiv behandlingsgruppe (slutdosis 1500 mg valnøddeprotein, n=20) eller en placebogruppe (n=10). Forsøgspersonerne vil gennemgå en en-dags desensibiliseringsprotokol designet til at gøre det muligt for forsøgspersonen at tolerere 6 mg valnøddeprotein eller placebo (indledende dags eskaleringsfase). Efter den første optrapningsdag, hvor der er opnået mindst 1,5 mg og op til 6 mg valnøddeprotein eller placebo, vil dosisopbygning forekomme hver anden uge gennem dosis 24 ved 34 uger. En vedligeholdelsesdosis vil blive givet i 4 uger efterfulgt af en 5 gram protein OFC til valnød og en 5 gram protein OFC til en anden trænød (ved ~38 uger), hvorefter undersøgelsen afblindes. Placebopatienter, der fejler OFC, vil blive overført til aktiv behandling og eskaleret som beskrevet til måldosis på 1500 mg. Alle forsøgspersoner vil blive fulgt i i alt 142 uger på aktiv behandling, som vil blive efterfulgt af en OFC (både on- og derefter off-terapi) til valnød og den anden trænød ved afslutningen af ​​langvarig vedligeholdelsesterapi. Forsøgspersoner, der har en reduktion i serumspecifik IgE til