Forebygging av TB-IRIS hos høyrisikopasienter: en randomisert placebokontrollert studie av prednison (Pred-ART)

Mål: Å finne ut om tillegg av prednison til de første 4 ukene av antiretroviral behandling (ART) reduserer risikoen for paradoksal TB-IRIS hos HIV-infiserte pasienter som behandles for TB som har høy risiko for å utvikle TB-IRIS (CD4 < 100 celler/μl og start ART innen 30 dager etter TB-behandling).

Design: En randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie for å evaluere forekomsten av paradoksal TB-IRIS i løpet av de første 12 ukene med ART hos deltakere som får en 4 ukers kur med prednison versus deltakere som får en 4 ukers kur med placebo.

Primært effektendepunkt:

Utviklingen av paradoksal TB-IRIS innen 12 uker etter oppstart av ART (definert ved hjelp av konsensusdefinisjonen av det internasjonale nettverket for studiet av HIV-assosiert IRIS (INSHI).

Sekundære effektendepunkter:

1. Tid for IRIS-arrangement
2. Alvorlighetsgrad av IRIS-hendelser (definert av følgende: behov for sykehusinnleggelse for IRIS, C-reaktivt protein og nevrologisk involvering)
3. Varighet av TB-IRIS-hendelse (fra debut av symptomer/tegn til opphør av TB-IRIS-symptomer/-tegn)
4. Dødelighet tilskrevet TB og TB-IRIS
5. Dødelighet av alle årsaker
6. Sammensatt endepunkt for død, sykehusinnleggelse eller levertoksisitet (ved bruk av den protokollspesifiserte definisjonen av grad 3 eller 4 økning i ALAT eller bilirubin).
7. Andre (ikke-TB) IRIS-arrangementer
8. Livskvalitetsvurdering (målt ved hjelp av PROQOL-HIV, EQ-5D-3L, HIV-symptomindeks og Karnofsky-score)
9. Bivirkninger og alvorlige bivirkninger som tilskrives TB-behandling, ART eller ko-trimoksazol. Dette vil inkludere en forhåndsspesifisert analyse av legemiddelindusert leverskade og legemiddelutslett. Denne vurderingen vil inkludere antall behandlingsavbrudd for legemiddelbivirkninger.
10. Seponering av enten ART- eller TB-behandling i > 5 dager på grunn av uønskede hendelser
11. Antall sykehusinnleggelser og totalt antall innlagte dager

Sikkerhet og tolerabilitet endepunkter:

1. Kortikosteroid-assosierte bivirkninger, klassifisert etter alvorlighetsgrad og relasjon til studiemedikamentet. Disse vil inkludere hypertensjon, hyperglykemi, hypomani/mani, depresjon, akne, epigastriske smerter, øvre gastrointestinale blødninger, Cushingoid-trekk, nytt ødem og avaskulær bennekrose.
2. Laboratoriesikkerhetsdata: glukose, full blodtelling og elektrolytter
3. Andre infeksjoner (AIDS-relaterte, bakterielle, sopp- og virale) og ondartede sykdommer (Kaposis sarkom)
4. Alle uønskede hendelser av grad 1, 2, 3 og 4 (kliniske og laboratoriemessige ved bruk av ACTG-graderingssystemet)

Prøvestørrelse: 240 deltakere vil bli påmeldt over 13 måneder. Hver deltaker vil bli fulgt i 12 uker.

Populasjon: HIV-infiserte, ART-naive voksne (≥ 18 år) pasienter diagnostisert med aktiv tuberkulose som har en CD4 < 100 celler/μL og som starter ART innen 30 dager etter oppstart av TB-behandling. Andre inklusjonskriterier inkluderer: diagnose av TB (utstryk, kultur, Xpert MTB/RIF-test, histologi eller sterke kliniske og radiologiske bevis på TB med symptomatisk respons på TB-behandling), kvalifisert for og samtykke til å starte ART og skriftlig informert samtykke for utprøving. Eksklusjonskriterier inkluderer: Kaposis sarkom, graviditet, TB meningitt eller tuberkulom ved TB-diagnose (fordi disse pasientene får kortikosteroider), kjent rifampicin-resistent TB, på kortikosteroider for en annen indikasjon i løpet av de siste 7 dagene, på annen immunsuppressiv medisin i løpet av de siste 7 dager og ukontrollert diabetes mellitus.

TB-behandling og ART: TB-behandling vil bli foreskrevet og overvåket av det kliniske personalet i den lokale HIV-TB-klinikken. TB-behandling vil bli gitt i henhold til retningslinjene for det sørafrikanske helsedepartementet. Dette involverer rifampicin (R), isoniazid (H), etambutol (E) og pyrazinamid (Z) i 2 måneder etterfulgt av RH i 4 måneder. ART vil bli foreskrevet av det kliniske personalet ved HIV-TB-klinikken i henhold til retningslinjene for det sørafrikanske helsedepartementet. Standard førstelinje ART hos TB-pasienter er tenofovir, emtricitabin (eller lamivudin) og efavirenz. Ko-trimoksazolprofylakse vil bli foreskrevet til alle pasienter med mindre en kontraindikasjon eksisterer.

Intervensjon: Oral prednison 40 mg daglig for 14 doser startet den første dagen ART tas, etterfulgt av 20 mg daglig for 14 doser (eller identisk placebo). Det vil dermed bli foreskrevet totalt 28 dager med studiemedisin.

Oppfølging: Pasienter vil bli screenet når de er etablert på TB-behandling, men før oppstart av ART. Dersom pasienten er kvalifisert, vil skriftlig informert samtykke bli tatt. Det vil være seks planlagte studiebesøk som vil være i forhold til oppstart av ART: uke 0 (dagen ART igangsettes), uke 1, uke 2, uke 4, uke 8 og uke 12. Pasientene vil bli tilsett ved uplanlagte besøk. hvis det oppstår klinisk forverring. Hvis paradoksal TB-IRIS blir diagnostisert, vil dette bli behandlet med åpen prednison etter klinikerens skjønn dersom symptomene er moderate eller alvorlige. Hvis pasienter opplever kliniske komplikasjoner (f. TB-IRIS)-oppfølgingen vil bli forlenget utover uke 12 for å stabilisere tilstanden før henvisning tilbake til den generelle TB-HIV-klinikken for pågående behandling.

Dataovervåking: Forsøket vil bli overvåket av et uavhengig Data and Safety Monitoring Board (DSMB) bestående av 3 uavhengige forskere og en uavhengig statistiker. Etter et innledende møte for å bli enige om charteret deres, vil DSMB møtes to ganger (etter at 80 og 160 deltakere har fullført oppfølgingen) for å gjennomgå datakvalitet og data med hensyn til sikkerhet og utprøvingsendepunkter. Hvis det er bevis på skade relatert til studiemedisin eller prøveoppførsel, kan DSMB informere sponsoren om at prøveregistrering bør stoppes.

Klinisk prøvested: Khayelitsha Site B HIV-TB-klinikk (Ubuntu-klinikken)

Medetterforskere:

Lut Lynen (Institute of Tropical Medicine, Antwerpen, Belgia) Gary Maartens (University of Cape Town) Robert J. Wilkinson (Imperial College London og University of Cape Town) Robert Colebunders (Institute of Tropical Medicine, Antwerpen, Belgia)