Förebyggande av TB-IRIS hos högriskpatienter: en randomiserad placebokontrollerad studie av prednison (Pred-ART)

Syfte: Att avgöra om tillägg av prednison till de första 4 veckorna av antiretroviral behandling (ART) minskar risken för paradoxal TB-IRIS hos HIV-infekterade patienter som behandlas för TB som löper hög risk att utveckla TB-IRIS (CD4 < 100 celler/μl och startar ART inom 30 dagar efter TB-behandling).

Design: En randomiserad dubbelblind placebokontrollerad studie för att utvärdera förekomsten av paradoxal TB-IRIS under de första 12 veckorna av ART hos deltagare som får en 4 veckors kur med prednison jämfört med deltagare som får en 4 veckor lång kur med placebo.

Primär effektmått:

Utvecklingen av paradoxal TB-IRIS inom 12 veckor efter start av ART (definierad med hjälp av International Network for the Study of HIV-associated IRIS (INSHI) konsensusfallsdefinition).

Sekundära effektmått:

1. Dags för IRIS event
2. Svårighetsgraden av IRIS-händelser (definieras av följande: behov av sjukhusvistelse för IRIS, C-reaktivt protein och neurologisk involvering)
3. Varaktighet av TB-IRIS-händelsen (från debut av symtom/tecken till upplösning av TB-IRIS-symtom/tecken)
4. Dödlighet tillskriven TB och TB-IRIS
5. Dödlighet av alla orsaker
6. Sammansatt slutpunkt av död, sjukhusvistelse eller levertoxicitet (med användning av den protokollspecificerade definitionen av grad 3 eller 4 ökning av ALAT eller bilirubin).
7. Andra (icke-TB) IRIS-evenemang
8. Livskvalitetsbedömning (mätt med PROQOL-HIV, EQ-5D-3L, HIV-symptomindex och Karnofsky-poäng)
9. Biverkningar och allvarliga biverkningar som tillskrivs TB-behandling, ART eller co-trimoxazol. Detta kommer att innefatta en fördefinierad analys av läkemedelsinducerad leverskada och läkemedelsutslag. Denna bedömning kommer att inkludera antalet behandlingsavbrott för läkemedelsbiverkningar.
10. Avbrytande av antingen ART- eller TB-behandling i > 5 dagar på grund av biverkningar
11. Antal sjukhusinläggningar och totalt antal inlagda dagar

Säkerhet och tolerabilitets slutpunkter:

1. Kortikosteroidrelaterade biverkningar, klassificerade efter svårighetsgrad och relation till studieläkemedlet. Dessa kommer att inkludera hypertoni, hyperglykemi, hypomani/mani, depression, akne, epigastrisk smärta, övre gastrointestinala blödningar, Cushingoid-funktioner, nytt ödem och avaskulär bennekros.
2. Laboratoriesäkerhetsdata: glukos, fullt blodvärde och elektrolyter
3. Andra infektioner (AIDS-relaterade, bakteriella, svampar och virala) och maligniteter (Kaposis sarkom)
4. Alla biverkningar av grad 1, 2, 3 och 4 (kliniska och laboratoriemässiga med ACTG-graderingssystemet)

Provstorlek: 240 deltagare kommer att registreras under 13 månader. Varje deltagare kommer att följas under 12 veckor.

Population: HIV-infekterade, ART-naiva vuxna (≥ 18 år) patienter diagnostiserade med aktiv tuberkulos som har en CD4 < 100 celler/μL och som påbörjar ART inom 30 dagar efter påbörjad TB-behandling. Andra inklusionskriterier inkluderar: diagnos av tuberkulos (utstryk, odling, Xpert MTB/RIF-test, histologi eller starka kliniska och radiologiska bevis för tuberkulos med symtomatisk respons på tuberkulosbehandling), kvalificerad för och samtycke till att starta ART och skriftligt informerat samtycke för försök. Uteslutningskriterier inkluderar: Kaposis sarkom, graviditet, TB meningit eller tuberkulom vid TB-diagnos (eftersom dessa patienter får kortikosteroider), känd rifampicinresistent TB, att ha tagit kortikosteroider för en annan indikation inom de senaste 7 dagarna, på annan immunsuppressiv medicin inom de senaste 7 dagarna. dagar och okontrollerad diabetes mellitus.

TB-behandling och ART: TB-behandling kommer att ordineras och övervakas av den kliniska personalen på den lokala HIV-TB-kliniken. TB-behandling kommer att ges enligt riktlinjerna för det sydafrikanska hälsodepartementet. Detta involverar rifampicin (R), isoniazid (H), etambutol (E) och pyrazinamid (Z) i 2 månader följt av RH i 4 månader. ART kommer att ordineras av den kliniska personalen på HIV-TB-kliniken enligt South African Department of Healths riktlinjer. Standard första linjens ART hos TB-patienter är tenofovir, emtricitabin (eller lamivudin) och efavirenz. Co-trimoxazolprofylax kommer att ordineras till alla patienter om inte en kontraindikation föreligger.

Intervention: Oral prednison 40 mg dagligen i 14 doser påbörjad den första dagen som ART tas, följt av 20 mg dagligen i 14 doser (eller identisk placebo). Totalt 28 dagars studiemedicin kommer alltså att ordineras.

Uppföljning: Patienterna kommer att screenas när de väl har etablerat sig på TB-behandling, men innan ART påbörjas. Om patienten är behörig kommer skriftligt informerat samtycke att tas. Det kommer att finnas sex planerade studiebesök som kommer att vara i relation till starten av ART: vecka 0 (dagen som ART påbörjas), vecka 1, vecka 2, vecka 4, vecka 8 och vecka 12. Patienterna kommer att ses vid oplanerade besök om klinisk försämring inträffar. Om paradoxal TB-IRIS diagnostiseras kommer detta att behandlas med öppen prednison efter läkarens gottfinnande om symtomen är måttliga eller svåra. Om patienter upplever kliniska komplikationer (t. TB-IRIS)-uppföljningen kommer att förlängas efter vecka 12 för att stabilisera deras tillstånd innan de remitteras tillbaka till den allmänna TB-HIV-kliniken för pågående behandling.

Dataövervakning: Försöket kommer att övervakas av en oberoende Data and Safety Monitoring Board (DSMB) bestående av 3 oberoende forskare och en oberoende statistiker. Efter ett första möte för att komma överens om deras stadga kommer DSMB att träffas två gånger (efter att 80 och 160 deltagare har slutfört uppföljningen) för att granska datakvalitet och data med avseende på säkerhet och testresultat. Om det finns bevis på skada relaterad till studiemedicinering eller försöksuppförande kan DSMB råda sponsorn att försöksregistreringen bör avbrytas.

Klinisk prövningsplats: Khayelitsha Site B HIV-TB-klinik (Ubuntu-kliniken)

Medutredare:

Lut Lynen (Institute of Tropical Medicine, Antwerpen, Belgien) Gary Maartens (University of Cape Town) Robert J. Wilkinson (Imperial College London och University of Cape Town) Robert Colebunders (Institute of Tropical Medicine, Antwerpen, Belgien)