Prevenindo TB-IRIS em pacientes de alto risco: um estudo randomizado controlado por placebo de prednisona (Pred-ART)

Objetivo: Determinar se a adição de prednisona às primeiras 4 semanas de terapia antirretroviral (ART) reduz o risco de TB-IRIS paradoxal em pacientes infectados pelo HIV em tratamento para TB com alto risco de desenvolver TB-IRIS (CD4 < 100 células/μl e início da TARV dentro de 30 dias após o tratamento da TB).

Projeto: Um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo para avaliar a incidência de TB-IRIS paradoxal durante as primeiras 12 semanas de ART em participantes que receberam um curso de 4 semanas de prednisona versus participantes que receberam um curso de 4 semanas de placebo.

Desfecho primário de eficácia:

O desenvolvimento de TB-IRIS paradoxal dentro de 12 semanas após o início da TARV (definido usando a definição de caso de consenso da Rede Internacional para o Estudo da IRIS associada ao HIV (INSHI).

Desfechos secundários de eficácia:

1. Tempo para o evento IRIS
2. Gravidade dos eventos de IRIS (definida pelo seguinte: necessidade de hospitalização por IRIS, proteína C-reativa e envolvimento neurológico)
3. Duração do evento TB-IRIS (desde o início dos sintomas/sinais até a resolução dos sintomas/sinais de TB-IRIS)
4. Mortalidade atribuída à TB e TB-IRIS
5. Mortalidade por todas as causas
6. Ponto final composto de morte, hospitalização ou hepatotoxicidade (usando a definição especificada pelo protocolo de aumento de Grau 3 ou 4 em ALT ou bilirrubina).
7. Outros eventos de IRIS (não-TB)
8. Avaliação da qualidade de vida (medida usando PROQOL-HIV, EQ-5D-3L, índice de sintomas de HIV e pontuação de Karnofsky)
9. Eventos adversos e eventos adversos graves atribuídos ao tratamento de TB, TARV ou cotrimoxazol. Isso incluirá uma análise pré-especificada de lesão hepática induzida por drogas e erupção cutânea. Esta avaliação incluirá o número de interrupções de tratamento por eventos adversos a medicamentos.
10. Descontinuação de TARV ou tratamento de TB por > 5 dias devido a eventos adversos
11. Número de internações e total de dias internados

Pontos finais de segurança e tolerabilidade:

1. Eventos adversos associados a corticosteróides, classificados por gravidade e relação com o medicamento do estudo. Estes incluirão hipertensão, hiperglicemia, hipomania/mania, depressão, acne, dor epigástrica, sangramento gastrointestinal superior, características cushingoides, novo edema e necrose óssea avascular.
2. Dados laboratoriais de segurança: glicose, hemograma completo e eletrólitos
3. Outras infecções (relacionadas à AIDS, bacterianas, fúngicas e virais) e malignidades (sarcoma de Kaposi)
4. Todos os eventos adversos de grau 1, 2, 3 e 4 (clínicos e laboratoriais usando o sistema de classificação ACTG)

Tamanho da amostra: 240 participantes serão inscritos ao longo de 13 meses. Cada participante será acompanhado por 12 semanas.

População: pacientes adultos (≥ 18 anos) infectados pelo HIV, virgens de tratamento antirretroviral, diagnosticados com tuberculose ativa, com CD4 < 100 células/μL e que iniciam o tratamento antirretroviral dentro de 30 dias após o início do tratamento para TB. Outros critérios de inclusão incluem: diagnóstico de TB (esfregaço, cultura, teste Xpert MTB/RIF, histologia ou forte evidência clínica e radiológica de TB com resposta sintomática ao tratamento de TB), elegibilidade e consentimento para iniciar TARV e consentimento informado por escrito para o estudo. Os critérios de exclusão incluem: sarcoma de Kaposi, gravidez, meningite tuberculosa ou tuberculoma no momento do diagnóstico de TB (porque esses pacientes recebem corticosteróides), TB resistente à rifampicina, uso de corticosteróides para outra indicação nos últimos 7 dias, uso de outra medicação imunossupressora nos últimos 7 dias e diabetes melito não controlado.

Tratamento de TB e TARV: O tratamento de TB será prescrito e monitorado pela equipe clínica na clínica local de HIV-TB. O tratamento da TB será administrado de acordo com as diretrizes do Departamento de Saúde da África do Sul. Isso envolve rifampicina (R), isoniazida (H), etambutol (E) e pirazinamida (Z) por 2 meses seguidos de RH por 4 meses. A TARV será prescrita pelo corpo clínico da clínica de HIV-TB de acordo com as diretrizes do Departamento de Saúde da África do Sul. A ART padrão de primeira linha em pacientes com TB é tenofovir, emtricitabina (ou lamivudina) e efavirenz. A profilaxia com cotrimoxazol será prescrita a todos os pacientes, a menos que exista uma contra-indicação.

Intervenção: Prednisona oral 40mg ao dia em 14 doses iniciada no primeiro dia de uso da TARV, seguida de 20mg ao dia em 14 doses (ou placebo idêntico). Um total de 28 dias de medicação do estudo será assim prescrito.

Acompanhamento: Os pacientes serão rastreados assim que iniciarem o tratamento de TB, mas antes de iniciarem a TARV. Se o paciente for elegível, será obtido o consentimento informado por escrito. Haverá seis visitas de estudo planejadas que serão relacionadas ao início da TARV: semana 0 (o dia em que a TARV é iniciada), semana 1, semana 2, semana 4, semana 8 e semana 12. Os pacientes serão atendidos em visitas não agendadas se ocorrer deterioração clínica. Se for diagnosticada TB-IRIS paradoxal, ela será tratada com prednisona aberta, a critério do médico, se os sintomas forem moderados ou graves. Se os pacientes apresentarem complicações clínicas (p. TB-IRIS) será prolongado além da semana 12, a fim de estabilizar sua condição antes do encaminhamento de volta ao serviço clínico geral de TB-HIV para tratamento contínuo.

Monitoramento de dados: O estudo será monitorado por um Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança (DSMB) independente, composto por 3 pesquisadores independentes e um estatístico independente. Após uma reunião inicial para chegar a um acordo sobre sua Carta, o DSMB se reunirá duas vezes (após 80 e 160 participantes terem concluído o acompanhamento) para revisar a qualidade dos dados e os dados com relação à segurança e aos desfechos do estudo. Se houver evidência de danos relacionados à medicação do estudo ou à condução do estudo, o DSMB pode avisar o patrocinador que a inscrição no estudo deve ser interrompida.

Local do ensaio clínico: clínica Khayelitsha Site B HIV-TB (clínica Ubuntu)

Co-investigadores:

Lut Lynen (Instituto de Medicina Tropical, Antuérpia, Bélgica) Gary Maartens (Universidade da Cidade do Cabo) Robert J. Wilkinson (Imperial College London e Universidade da Cidade do Cabo) Robert Colebunders (Instituto de Medicina Tropical, Antuérpia, Bélgica)