Prevence TB-IRIS u vysoce rizikových pacientů: Randomizovaná placebem kontrolovaná studie prednisonu (Pred-ART)

Cíl: Zjistit, zda přidání prednisonu do prvních 4 týdnů antiretrovirové terapie (ART) snižuje riziko paradoxní TB-IRIS u pacientů infikovaných HIV léčených pro TBC, kteří mají vysoké riziko rozvoje TB-IRIS (CD4 < 100 buněk/μl a zahájení ART do 30 dnů od léčby TBC).

Design: Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení incidence paradoxní TB-IRIS během prvních 12 týdnů ART u účastníků, kteří dostávají 4týdenní kúru prednisonu oproti účastníkům, kteří dostávají 4týdenní kúru s placebem.

Primární cílový bod účinnosti:

Rozvoj paradoxní TB-IRIS během 12 týdnů od zahájení ART (definované pomocí konsensuální definice případu Mezinárodní sítě pro studium IRIS asociované s HIV (INSHI).

Sekundární koncové body účinnosti:

1. Čas na událost IRIS
2. Závažnost příhod IRIS (definovaná následovně: nutnost hospitalizace pro IRIS, C-reaktivní protein a neurologické postižení)
3. Trvání příhody TBC-IRIS (od nástupu příznaků/příznaků do vymizení příznaků/příznaků TBC-IRIS)
4. Úmrtnost připisovaná TBC a TBC-IRIS
5. Úmrtnost ze všech příčin
6. Složený koncový bod smrti, hospitalizace nebo hepatotoxicity (s použitím protokolem specifikované definice zvýšení ALT nebo bilirubinu stupně 3 nebo 4).
7. Jiné (neTB) události IRIS
8. Hodnocení kvality života (měřeno pomocí PROQOL-HIV, EQ-5D-3L, indexu příznaků HIV a Karnofského skóre)
9. Nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky připisované léčbě TBC, ART nebo co-trimoxazolu. To bude zahrnovat předem specifikovanou analýzu poškození jater a lékové vyrážky. Toto hodnocení bude zahrnovat počet přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků léku.
10. Přerušení léčby ART nebo TBC po dobu > 5 dnů z důvodu nežádoucích účinků
11. Počet hospitalizací a celkový počet hospitalizovaných dnů

Koncové body bezpečnosti a snášenlivosti:

1. Nežádoucí účinky související s kortikosteroidy, klasifikované podle závažnosti a vztahu ke studovanému léku. Ty budou zahrnovat hypertenzi, hyperglykémii, hypománii/mánii, depresi, akné, bolest v epigastriu, krvácení do horní části gastrointestinálního traktu, cushingoidní rysy, nový edém a avaskulární kostní nekrózu.
2. Laboratorní bezpečnostní údaje: glukóza, celkový krevní obraz a elektrolyty
3. Jiné infekce (související s AIDS, bakteriální, plísňové a virové) a malignity (Kaposiho sarkom)
4. Všechny nežádoucí příhody 1., 2., 3. a 4. stupně (klinické a laboratorní s použitím systému hodnocení ACTG)

Velikost vzorku: Během 13 měsíců bude zapsáno 240 účastníků. Každý účastník bude sledován po dobu 12 týdnů.

Populace: HIV infikovaní dospělí pacienti (≥ 18 let), dosud neléčení ART, s diagnózou aktivní tuberkulózy, kteří mají CD4 < 100 buněk/μl a kteří zahájí ART do 30 dnů od zahájení léčby TBC. Mezi další kritéria zařazení patří: diagnóza TBC (stěr, kultivace, Xpert MTB/RIF test, histologie nebo silný klinický a radiologický důkaz TBC se symptomatickou odpovědí na léčbu TBC), způsobilost a souhlas se zahájením ART a písemný informovaný souhlas se studiem. Kritéria pro vyloučení zahrnují: Kaposiho sarkom, těhotenství, TBC meningitidu nebo tuberkulózu při diagnóze TBC (protože tito pacienti dostávají kortikosteroidy), známou TBC rezistentní na rifampicin, během posledních 7 dnů užívali kortikosteroidy pro jinou indikaci, v posledních 7 dnech užívali jinou imunosupresivní léčbu dnů a nekontrolovaný diabetes mellitus.

Léčba TBC a ART: Léčba TBC bude předepisována a sledována klinickým personálem na místní klinice HIV-TB. Léčba TBC bude podávána v souladu s pokyny jihoafrického ministerstva zdravotnictví. To zahrnuje rifampicin (R), isoniazid (H), ethambutol (E) a pyrazinamid (Z) po dobu 2 měsíců a následně RH po dobu 4 měsíců. ART bude předepisován klinickým personálem na klinice HIV-TB podle pokynů Jihoafrického ministerstva zdravotnictví. Standardní ART první linie u pacientů s TBC je tenofovir, emtricitabin (nebo lamivudin) a efavirenz. Profylaxe kotrimoxazolem bude předepsána všem pacientům, pokud neexistuje kontraindikace.

Intervence: Perorální prednison 40 mg denně ve 14 dávkách zahájený první den užívání ART, následovaný 20 mg denně ve 14 dávkách (nebo identické placebo). Celkem tak bude předepsáno 28 dní studijní medikace.

Sledování: Pacienti budou podrobeni screeningu, jakmile zahájí léčbu TBC, ale před zahájením ART. Pokud je pacient způsobilý, bude přijat písemný informovaný souhlas. Bude šest plánovaných studijních návštěv, které budou souviset se začátkem ART: týden 0 (den, kdy je ART zahájena), týden 1, týden 2, týden 4, týden 8 a týden 12. Pacienti budou sledováni při neplánovaných návštěvách pokud dojde ke klinickému zhoršení. Pokud je diagnostikována paradoxní TB-IRIS, bude léčena otevřenou léčbou prednisonem podle uvážení lékaře, pokud jsou příznaky středně závažné nebo závažné. Pokud se u pacienta objeví klinické komplikace (např. Sledování TB-IRIS) bude prodlouženo za týden 12, aby se jejich stav stabilizoval před odesláním zpět do všeobecné klinické služby TB-HIV pro pokračující léčbu.

Monitorování dat: Zkoušku bude monitorovat nezávislá Rada pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMB), která se skládá ze 3 nezávislých výzkumníků a nezávislého statistika. Po úvodní schůzce za účelem odsouhlasení jejich Charty se DSMB sejde dvakrát (poté, co 80 a 160 účastníků dokončí následnou kontrolu), aby posoudili kvalitu dat a data s ohledem na bezpečnost a koncové body zkoušek. Pokud existují důkazy o poškození souvisejícím se studovaným léčivem nebo prováděním hodnocení, může DSMB doporučit zadavateli, že by měl být zápis do studie zastaven.

Místo klinické studie: Khayelitsha Site B klinika HIV-TB (klinika Ubuntu)

Spoluřešitelé:

Lut Lynen (Institut tropické medicíny, Antverpy, Belgie) Gary Maartens (Univerzita v Kapském Městě) Robert J. Wilkinson (Imperial College London a University of Cape Town) Robert Colebunders (Institut tropické medicíny, Antverpy, Belgie)