Zapobieganie TB-IRIS u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka: randomizowana, kontrolowana placebo próba prednizonu (Pred-ART)

Cel: Ustalenie, czy dodanie prednizonu do pierwszych 4 tygodni terapii przeciwretrowirusowej (ART) zmniejsza ryzyko paradoksalnego TB-IRIS u pacjentów zakażonych wirusem HIV leczonych z powodu gruźlicy, u których występuje wysokie ryzyko rozwoju TB-IRIS (CD4 < 100 komórek/μl i rozpoczęcie ART w ciągu 30 dni od leczenia gruźlicy).

Projekt: Randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo, mające na celu ocenę częstości występowania paradoksalnej TB-IRIS w ciągu pierwszych 12 tygodni ART u uczestników, którzy otrzymali 4-tygodniowy kurs prednizonu w porównaniu z uczestnikami, którzy otrzymali 4-tygodniowy kurs placebo.

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności:

Rozwój paradoksalnego TB-IRIS w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia ART (zdefiniowany zgodnie z konsensusową definicją przypadku International Network for the Study of HIV-associated IRIS (INSHI)).

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności:

1. Czas na wydarzenie IRIS
2. Nasilenie zdarzeń IRIS (zdefiniowane przez: konieczność hospitalizacji z powodu IRIS, białko C-reaktywne i zajęcie neurologiczne)
3. Czas trwania zdarzenia TB-IRIS (od wystąpienia objawów/oznak do ustąpienia objawów/oznak TB-IRIS)
4. Śmiertelność przypisywana gruźlicy i TB-IRIS
5. Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny
6. Złożony punkt końcowy obejmujący zgon, hospitalizację lub hepatotoksyczność (stosując określoną w protokole definicję wzrostu aktywności AlAT lub bilirubiny stopnia 3. lub 4.).
7. Inne (nie gruźlicze) zdarzenia IRIS
8. Ocena jakości życia (mierzona za pomocą PROQOL-HIV, EQ-5D-3L, wskaźnika objawów HIV i skali Karnofsky'ego)
9. Zdarzenia niepożądane i ciężkie zdarzenia niepożądane przypisywane leczeniu gruźlicy, ART lub kotrimoksazolowi. Obejmuje to wcześniej określoną analizę polekowego uszkodzenia wątroby i wysypki polekowej. Ocena ta będzie obejmować liczbę przerw w leczeniu z powodu działań niepożądanych leku.
10. Przerwanie leczenia ART lub gruźlicy na > 5 dni z powodu zdarzeń niepożądanych
11. Liczba hospitalizacji i łączna liczba dni hospitalizacji

Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji:

1. Zdarzenia niepożądane związane z kortykosteroidami, sklasyfikowane według ciężkości i związku z badanym lekiem. Należą do nich nadciśnienie, hiperglikemia, hipomania/mania, depresja, trądzik, ból w nadbrzuszu, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, objawy zespołu Cushinga, nowy obrzęk i jałowa martwica kości.
2. Dane dotyczące bezpieczeństwa laboratoryjnego: glukoza, pełna morfologia krwi i elektrolity
3. Inne infekcje (związane z AIDS, bakteryjne, grzybicze i wirusowe) oraz nowotwory złośliwe (mięsak Kaposiego)
4. Wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 1, 2, 3 i 4 (kliniczne i laboratoryjne przy użyciu systemu klasyfikacji ACTG)

Wielkość próby: 240 uczestników zostanie zapisanych w ciągu 13 miesięcy. Każdy uczestnik będzie obserwowany przez 12 tygodni.

Populacja: Dorośli pacjenci (≥ 18 lat) zakażeni wirusem HIV, nieleczeni wcześniej ART, z rozpoznaniem czynnej gruźlicy, z CD4 < 100 komórek/μl, którzy rozpoczęli ART w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia gruźlicy. Inne kryteria włączenia obejmują: rozpoznanie gruźlicy (wymaz, posiew, test Xpert MTB/RIF, badanie histologiczne lub mocne kliniczne i radiologiczne dowody gruźlicy z objawową odpowiedzią na leczenie przeciwgruźlicze), kwalifikacja i zgoda na rozpoczęcie ART oraz pisemna świadoma zgoda na badanie. Kryteria wykluczenia obejmują: mięsaka Kaposiego, ciążę, gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub gruźlicę w momencie rozpoznania gruźlicy (ponieważ ci pacjenci otrzymują kortykosteroidy), gruźlicę oporną na ryfampicynę, przyjmowanie kortykosteroidów z innego wskazania w ciągu ostatnich 7 dni, przyjmowanie innych leków immunosupresyjnych w ciągu ostatnich 7 dni dni i niekontrolowana cukrzyca.

Leczenie gruźlicy i ART: Leczenie gruźlicy będzie przepisywane i monitorowane przez personel kliniczny w lokalnej klinice HIV-TB. Leczenie gruźlicy będzie prowadzone zgodnie z wytycznymi Departamentu Zdrowia Republiki Południowej Afryki. Obejmuje to ryfampicynę (R), izoniazyd (H), etambutol (E) i pirazynamid (Z) przez 2 miesiące, a następnie RH przez 4 miesiące. ART zostanie przepisany przez personel kliniczny kliniki HIV-TB zgodnie z wytycznymi Departamentu Zdrowia Republiki Południowej Afryki. Standardowa ART pierwszego rzutu u pacjentów z gruźlicą to tenofowir, emtrycytabina (lub lamiwudyna) i efawirenz. Profilaktyka ko-trimoksazolem zostanie przepisana wszystkim pacjentom, chyba że istnieją przeciwwskazania.

Interwencja: Doustne 40 mg prednizonu dziennie w 14 dawkach rozpoczęto pierwszego dnia przyjmowania ART, a następnie 20 mg dziennie w 14 dawkach (lub identyczne placebo). W sumie zostanie przepisane 28 dni badanego leku.

Kontynuacja: Pacjenci zostaną poddani badaniu przesiewowemu po rozpoczęciu leczenia gruźlicy, ale przed rozpoczęciem ART. Jeśli pacjent się kwalifikuje, zostanie podjęta pisemna świadoma zgoda. Planowanych będzie sześć wizyt w ramach badania, które będą związane z rozpoczęciem ART: tydzień 0 (dzień rozpoczęcia ART), tydzień 1, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12. Pacjenci będą przyjmowani na wizytach nieplanowanych jeśli wystąpi pogorszenie stanu klinicznego. Jeśli zostanie zdiagnozowana paradoksalna TB-IRIS, będzie ona leczona prednizonem metodą otwartej próby, według uznania klinicysty, jeśli objawy są umiarkowane lub ciężkie. Jeśli u pacjenta wystąpią powikłania kliniczne (np. TB-IRIS) zostanie przedłużony poza tydzień 12 w celu ustabilizowania ich stanu przed skierowaniem z powrotem do ogólnej służby klinicznej TB-HIV w celu dalszego leczenia.

Monitorowanie danych: Badanie będzie monitorowane przez niezależną Radę ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa (DSMB), w skład której wchodzi 3 niezależnych badaczy i niezależny statystyk. Po wstępnym spotkaniu w celu uzgodnienia Karty DSMB spotka się dwukrotnie (po zakończeniu obserwacji 80 i 160 uczestników) w celu przeglądu jakości danych i danych w odniesieniu do bezpieczeństwa i próbnych punktów końcowych. Jeśli istnieją dowody na szkody związane z badanym lekiem lub przebiegiem badania, DSMB może doradzić sponsorowi, że należy przerwać rejestrację do badania.

Ośrodek badań klinicznych: Klinika Khayelitsha, ośrodek B zajmujący się HIV-TB (klinika Ubuntu)

Współbadacze:

Lut Lynen (Instytut Medycyny Tropikalnej, Antwerpia, Belgia) Gary Maartens (Uniwersytet w Kapsztadzie) Robert J. Wilkinson (Imperial College London i Uniwersytet w Kapsztadzie) Robert Colebunders (Instytut Medycyny Tropikalnej, Antwerpia, Belgia)