Forebyggelse af TB-IRIS hos højrisikopatienter: et randomiseret placebokontrolleret forsøg med Prednison (Pred-ART)

Formål: At bestemme, om tilsætning af prednison til de første 4 uger af antiretroviral behandling (ART) reducerer risikoen for paradoksal TB-IRIS hos HIV-inficerede patienter, der behandles for TB, og som har høj risiko for at udvikle TB-IRIS (CD4 < 100 celler/μl og start ART inden for 30 dage efter TB-behandling).

Design: Et randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg til at evaluere forekomsten af ​​paradoksal TB-IRIS i løbet af de første 12 uger af ART hos deltagere, der modtager et 4-ugers kursus med prednison versus deltagere, der modtager et 4-ugers forløb med placebo.

Primært effektmål:

Udviklingen af ​​paradoksal TB-IRIS inden for 12 uger efter start af ART (defineret ved hjælp af det internationale netværk for undersøgelse af HIV-associeret IRIS (INSHI) konsensus-tilfældedefinition).

Sekundære effektmål:

1. Tid til IRIS event
2. Sværhedsgraden af ​​IRIS-hændelser (defineret af følgende: behov for hospitalsindlæggelse for IRIS, C-reaktivt protein og neurologisk involvering)
3. Varighed af TB-IRIS-hændelse (fra debut af symptomer/tegn til ophør af TB-IRIS-symptomer/-tegn)
4. Dødelighed tilskrevet TB og TB-IRIS
5. Dødelighed af alle årsager
6. Sammensat endepunkt for død, hospitalsindlæggelse eller hepatotoksicitet (ved anvendelse af den protokolspecificerede definition af grad 3 eller 4 stigning i ALAT eller bilirubin).
7. Andre (ikke-TB) IRIS-arrangementer
8. Vurdering af livskvalitet (målt ved hjælp af PROQOL-HIV, EQ-5D-3L, HIV-symptomindeks og Karnofsky-score)
9. Bivirkninger og alvorlige bivirkninger tilskrevet TB-behandling, ART eller co-trimoxazol. Dette vil omfatte en forudspecificeret analyse af lægemiddelinduceret leverskade og lægemiddeludslæt. Denne vurdering vil omfatte antallet af behandlingsafbrydelser for lægemiddelbivirkninger.
10. Seponering af enten ART- eller TB-behandling i > 5 dage på grund af uønskede hændelser
11. Antal indlæggelser og samlet antal indlagte dage

Sikkerhed og tolerabilitet endpoints:

1. Kortikosteroid-associerede bivirkninger, klassificeret efter sværhedsgrad og relation til undersøgelseslægemidlet. Disse vil omfatte hypertension, hyperglykæmi, hypomani/mani, depression, acne, epigastriske smerter, øvre gastrointestinale blødninger, Cushingoid-træk, nyt ødem og avaskulær knoglenekrose.
2. Laboratoriesikkerhedsdata: glukose, fuld blodtælling og elektrolytter
3. Andre infektioner (AIDS-relaterede, bakterielle, svampe og virale) og maligniteter (Kaposis sarkom)
4. Alle uønskede hændelser af grad 1, 2, 3 og 4 (kliniske og laboratoriemæssige ved hjælp af ACTG-graderingssystemet)

Prøvestørrelse: 240 deltagere vil blive tilmeldt over 13 måneder. Hver deltager vil blive fulgt i 12 uger.

Population: HIV-inficerede, ART-naive voksne (≥ 18 år) patienter diagnosticeret med aktiv tuberkulose, som har en CD4 < 100 celler/μL, og som starter ART inden for 30 dage efter start af TB-behandling. Andre inklusionskriterier omfatter: diagnose af TB (smear, dyrkning, Xpert MTB/RIF-test, histologi eller stærke kliniske og radiologiske beviser for TB med symptomatisk respons på TB-behandling), berettiget til og samtykke til at starte ART og skriftligt informeret samtykke til forsøg. Eksklusionskriterier omfatter: Kaposis sarkom, graviditet, TB meningitis eller tuberkulom ved TB-diagnose (fordi disse patienter får kortikosteroider), kendt rifampicin-resistent TB, at være på kortikosteroider til en anden indikation inden for de seneste 7 dage, på anden immunsuppressiv medicin inden for de sidste 7 dage og ukontrolleret diabetes mellitus.

TB-behandling og ART: TB-behandling vil blive ordineret og overvåget af det kliniske personale i den lokale HIV-TB-klinik. TB-behandling vil blive givet i henhold til det sydafrikanske sundhedsministeriums retningslinjer. Dette involverer rifampicin (R), isoniazid (H), ethambutol (E) og pyrazinamid (Z) i 2 måneder efterfulgt af RH i 4 måneder. ART vil blive ordineret af det kliniske personale på HIV-TB-klinikken i henhold til det sydafrikanske sundhedsministeriums retningslinjer. Standard førstelinje ART hos TB-patienter er tenofovir, emtricitabin (eller lamivudin) og efavirenz. Co-trimoxazol profylakse vil blive ordineret til alle patienter, medmindre en kontraindikation eksisterer.

Intervention: Oral prednison 40 mg dagligt i 14 doser påbegyndt den første dag, hvor ART tages, efterfulgt af 20 mg dagligt i 14 doser (eller identisk placebo). Der vil således blive ordineret i alt 28 dages undersøgelsesmedicin.

Opfølgning: Patienterne vil blive screenet, når de først er etableret på TB-behandling, men før påbegyndelse af ART. Hvis patienten er berettiget, vil der blive taget skriftligt informeret samtykke. Der vil være seks planlagte studiebesøg, der vil være i forhold til opstart af ART: uge 0 (dagen ART påbegyndes), uge ​​1, uge ​​2, uge ​​4, uge ​​8 og uge 12. Patienterne vil blive tilset ved ikke-planlagte besøg. hvis der opstår klinisk forværring. Hvis paradoksal TB-IRIS diagnosticeres, vil dette blive behandlet med åben prednison efter klinikerens skøn, hvis symptomerne er moderate eller svære. Hvis patienter oplever kliniske komplikationer (f. TB-IRIS)-opfølgningen vil blive forlænget ud over uge 12 for at stabilisere deres tilstand før henvisning tilbage til den generelle TB-HIV-klinik for løbende behandling.

Dataovervågning: Forsøget vil blive overvåget af et uafhængigt Data and Safety Monitoring Board (DSMB) bestående af 3 uafhængige forskere og en uafhængig statistiker. Efter et indledende møde for at blive enige om deres charter, vil DSMB mødes to gange (efter 80 og 160 deltagere har gennemført opfølgningen) for at gennemgå datakvalitet og data med hensyn til sikkerhed og forsøgsendepunkter. Hvis der er tegn på skade relateret til undersøgelsesmedicin eller forsøgsadfærd, kan DSMB rådgive sponsoren om, at forsøgstilmelding skal stoppes.

Klinisk forsøgssted: Khayelitsha Site B HIV-TB-klinik (Ubuntu-klinik)

Medforskere:

Lut Lynen (Institute of Tropical Medicine, Antwerpen, Belgien) Gary Maartens (University of Cape Town) Robert J. Wilkinson (Imperial College London og University of Cape Town) Robert Colebunders (Institute of Tropical Medicine, Antwerpen, Belgien)