Preventie van TB-IRIS bij hoogrisicopatiënten: een gerandomiseerde, placebogecontroleerde proef met prednison (Pred-ART)

Doelstelling: Om te bepalen of de toevoeging van prednison aan de eerste 4 weken van antiretrovirale therapie (ART) het risico op paradoxale TB-IRIS vermindert bij HIV-geïnfecteerde patiënten die worden behandeld voor TB en een hoog risico lopen om TB-IRIS te ontwikkelen (CD4 < 100 cellen/μl en beginnen met ART binnen 30 dagen na tbc-behandeling).

Ontwerp: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie om de incidentie van paradoxale tbc-IRIS tijdens de eerste 12 weken van ART te evalueren bij deelnemers die een prednisonkuur van 4 weken kregen versus deelnemers die een placebokuur van 4 weken kregen.

Primair werkzaamheidseindpunt:

De ontwikkeling van paradoxale TB-IRIS binnen 12 weken na het starten van ART (gedefinieerd met behulp van de International Network for the Study of HIV-associated IRIS (INSHI) consensus casusdefinitie).

Secundaire werkzaamheidseindpunten:

1. Tijd voor IRIS-evenement
2. Ernst van IRIS-gebeurtenissen (gedefinieerd door de volgende: noodzaak van ziekenhuisopname voor IRIS, C-reactief proteïne en neurologische betrokkenheid)
3. Duur van het TB-IRIS-voorval (van het begin van de symptomen/tekenen tot het verdwijnen van de TB-IRIS-symptomen/-tekenen)
4. Sterfte toegeschreven aan tbc en tbc-IRIS
5. Sterfte door alle oorzaken
6. Samengesteld eindpunt van overlijden, ziekenhuisopname of hepatotoxiciteit (volgens de in het protocol gespecificeerde definitie van graad 3 of 4 verhoging van ALAT of bilirubine).
7. Andere (niet-tbc) IRIS-gebeurtenissen
8. Beoordeling kwaliteit van leven (gemeten met PROQOL-HIV, EQ-5D-3L, HIV-symptoomindex en Karnofsky-score)
9. Bijwerkingen en ernstige bijwerkingen toegeschreven aan tbc-behandeling, ART of co-trimoxazol. Dit omvat een vooraf gespecificeerde analyse van door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging en uitslag door geneesmiddelen. Deze beoordeling omvat het aantal onderbrekingen van de behandeling wegens bijwerkingen van geneesmiddelen.
10. Stopzetting van ART- of tbc-behandeling gedurende > 5 dagen vanwege bijwerkingen
11. Aantal ziekenhuisopnames en totaal aantal dagen ziekenhuisopname

Eindpunten veiligheid en verdraagbaarheid:

1. Met corticosteroïden geassocieerde bijwerkingen, geclassificeerd naar ernst en relatie tot het onderzoeksgeneesmiddel. Deze omvatten hypertensie, hyperglykemie, hypomanie/manie, depressie, acne, epigastrische pijn, bovenste gastro-intestinale bloeding, Cushingoïde kenmerken, nieuw oedeem en avasculaire botnecrose.
2. Laboratoriumveiligheidsgegevens: glucose, volledig bloedbeeld en elektrolyten
3. Andere infecties (aids-gerelateerd, bacterieel, fungaal en viraal) en maligniteiten (Kaposi-sarcoom)
4. Alle bijwerkingen van graad 1, 2, 3 en 4 (klinisch en laboratorium met behulp van het ACTG-beoordelingssysteem)

Steekproefomvang: 240 deelnemers worden gedurende 13 maanden ingeschreven. Elke deelnemer wordt gedurende 12 weken gevolgd.

Populatie: HIV-geïnfecteerde, ART-naïeve volwassen (≥ 18 jaar) patiënten met de diagnose actieve tuberculose die een CD4 < 100 cellen/μL hebben en die ART beginnen binnen 30 dagen na het starten van de tbc-behandeling. Andere inclusiecriteria zijn: diagnose van tuberculose (uitstrijkje, kweek, Xpert MTB/RIF-test, histologie of sterk klinisch en radiologisch bewijs van tuberculose met symptomatische respons op tuberculosebehandeling), in aanmerking komen voor en toestemming voor het starten van ART en schriftelijke geïnformeerde toestemming voor onderzoek. Uitsluitingscriteria zijn onder meer: ​​Kaposi-sarcoom, zwangerschap, tbc-meningitis of tuberculoom bij de diagnose tbc (omdat deze patiënten corticosteroïden krijgen), bekende rifampicine-resistente tbc, corticosteroïden gebruiken voor een andere indicatie in de afgelopen 7 dagen, andere immunosuppressieve medicatie gebruiken in de afgelopen 7 dagen. dagen en ongecontroleerde diabetes mellitus.

Tbc-behandeling en ART: Tbc-behandeling wordt voorgeschreven en gecontroleerd door het klinisch personeel in de lokale hiv-tbc-kliniek. Tbc-behandeling zal worden gegeven volgens de richtlijnen van het Zuid-Afrikaanse ministerie van Volksgezondheid. Dit omvat rifampicine (R), isoniazide (H), ethambutol (E) en pyrazinamide (Z) gedurende 2 maanden gevolgd door RH gedurende 4 maanden. ART zal worden voorgeschreven door het klinische personeel van de hiv-tbc-kliniek volgens de richtlijnen van het Zuid-Afrikaanse ministerie van Volksgezondheid. Standaard eerstelijns ART bij tbc-patiënten is tenofovir, emtricitabine (of lamivudine) en efavirenz. Co-trimoxazol profylaxe zal aan alle patiënten worden voorgeschreven, tenzij er een contra-indicatie bestaat.

Interventie: orale prednison 40 mg per dag voor 14 doses gestart op de eerste dag dat ART wordt ingenomen, gevolgd door 20 mg per dag voor 14 doses (of identieke placebo). Er zullen dus in totaal 28 dagen studiemedicatie worden voorgeschreven.

Follow-up: Patiënten worden gescreend zodra ze tbc-behandeling ondergaan, maar voordat ze met ART beginnen. Als de patiënt in aanmerking komt, wordt schriftelijke geïnformeerde toestemming gevraagd. Er zullen zes geplande studiebezoeken zijn die verband houden met de start van ART: week 0 (de dag waarop ART wordt gestart), week 1, week 2, week 4, week 8 en week 12. Patiënten zullen worden gezien op ongeplande bezoeken als er klinische verslechtering optreedt. Als paradoxale TB-IRIS wordt gediagnosticeerd, zal dit naar goeddunken van de arts worden behandeld met open-label prednison als de symptomen matig of ernstig zijn. Als patiënten klinische complicaties ervaren (bijv. TB-IRIS) follow-up zal worden verlengd tot na week 12 om hun toestand te stabiliseren voordat ze worden terugverwezen naar de algemene klinische dienst voor tbc-hiv voor verder beheer.

Gegevensmonitoring: De proef zal worden gecontroleerd door een onafhankelijke Data and Safety Monitoring Board (DSMB) bestaande uit 3 onafhankelijke onderzoekers en een onafhankelijke statisticus. Na een eerste bijeenkomst om overeenstemming te bereiken over hun handvest, zal de DSMB twee keer bijeenkomen (nadat 80 en 160 deelnemers de follow-up hebben voltooid) om de gegevenskwaliteit en gegevens met betrekking tot veiligheid en onderzoekseindpunten te beoordelen. Als er bewijs is van schade die verband houdt met de studiemedicatie of het verloop van de studie, kan de DSMB de sponsor adviseren de inschrijving voor de studie stop te zetten.

Klinische proeflocatie: Khayelitsha Locatie B hiv-tbc-kliniek (Ubuntu-kliniek)

Mede-onderzoekers:

Lut Lynen (Instituut voor Tropische Geneeskunde, Antwerpen, België) Gary Maartens (Universiteit van Kaapstad) Robert J. Wilkinson (Imperial College London en Universiteit van Kaapstad) Robert Colebunders (Instituut voor Tropische Geneeskunde, Antwerpen, België)