高リスク患者における TB-IRIS の予防: プレドニゾンのランダム化プラセボ対照試験 (Pred-ART)

目的: 抗レトロウイルス療法 (ART) の最初の 4 週間にプレドニゾンを追加することで、TB-IRIS を発症するリスクが高い (CD4 < 100 細胞/μl および結核治療の 30 日以内に ART を開始する）。

デザイン: プレドニゾンの 4 週間コースを受けた参加者とプラセボの 4 週間コースを受けた参加者における、ART の最初の 12 週間にわたる逆説的 TB-IRIS の発生率を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照試験。

主要有効性エンドポイント:

ART開始から12週間以内の逆説的TB-IRISの発症（HIV関連IRIS研究国際ネットワーク（INSHI）コンセンサス症例定義を使用して定義）。

二次有効性エンドポイント:

1. IRISイベントまでの時間
2. IRIS イベントの重症度 (定義: IRIS による入院の必要性、C 反応性タンパク質、および神経学的関与)
3. TB-IRIS イベントの期間 (症状/徴候の発症から TB-IRIS の症状/徴候の解消まで)
4. 結核およびTB-IRISによる死亡率
5. 全死因死亡
6. -死亡、入院、または肝毒性の複合エンドポイント（ALTまたはビリルビンのグレード3または4の増加のプロトコル指定の定義を使用）。
7. その他の（結核以外の）IRIS イベント
8. 生活の質の評価 (PROQOL-HIV、EQ-5D-3L、HIV 症状指数、カルノフスキー スコアを使用して測定)
9. 結核治療、ART、またはコトリモキサゾールに起因する有害事象および重度の有害事象。 これには、薬物誘発性肝障害および薬物発疹の事前に指定された分析が含まれます。 この評価には、薬物有害事象による治療中断の回数が含まれます。
10. -有害事象による5日を超えるARTまたはTB治療の中止
11. 入院件数と延べ入院日数

安全性と忍容性のエンドポイント:

1. 重症度および治験薬との関係によって分類されたコルチコステロイド関連の有害事象。 これらには、高血圧、高血糖、軽躁/躁病、うつ病、にきび、心窩部痛、上部消化管出血、クッシング様の特徴、新しい浮腫および無血管性骨壊死が含まれます。
2. 実験室の安全性データ: グルコース、全血球数および電解質
3. その他の感染症 (エイズ関連、細菌、真菌、ウイルス) および悪性腫瘍 (カポジ肉腫)
4. グレード1、2、3、および4のすべての有害事象（ACTGグレーディングシステムを使用した臨床および実験室）

サンプルサイズ: 240 人の参加者が 13 か月にわたって登録されます。 各参加者は12週間追跡されます。

母集団: 活動性結核と診断され、CD4 < 100 cells/μL で、結核治療開始から 30 日以内に ART を開始した、HIV に感染した ART 未経験の成人 (18 歳以上) 患者。 その他の選択基準には、結核の診断（塗抹標本、培養、Xpert MTB/RIF 検査、組織学または結核治療に対する症候性反応を伴う結核の強力な臨床的および放射線学的証拠）、ART の開始資格および同意、および試験の書面によるインフォームド コンセントが含まれます。 -除外基準には以下が含まれます：カポジ肉腫、妊娠、結核診断時の結核髄膜炎または結核腫（これらの患者はコルチコステロイドを投与されるため）、既知のリファンピシン耐性結核、過去7日以内に別の適応症のためにコルチコステロイドを使用している、過去7日以内に他の免疫抑制薬を使用している日および制御されていない真性糖尿病。

TB 治療と ART: TB 治療は、地元の HIV-TB クリニックの臨床スタッフによって処方され、監視されます。 結核治療は、南アフリカ保健省のガイドラインに従って行われます。 これには、リファンピシン (R)、イソニアジド (H)、エタンブトール (E)、およびピラジナミド (Z) を 2 か月間、続いて RH を 4 か月間使用します。 ARTは、南アフリカ保健省のガイドラインに従って、HIV-TBクリニックの臨床スタッフによって処方されます。 結核患者における標準的な一次ARTは、テノホビル、エムトリシタビン（またはラミブジン）、およびエファビレンツです。 禁忌が存在しない限り、コトリモキサゾール予防薬がすべての患者に処方されます。

介入: 経口プレドニゾン 1 日 40 mg を 14 回分、ART を開始した最初の日に開始し、続いて 1 日 20 mg を 14 回分 (または同一のプラセボ)。 したがって、合計28日間の治験薬が処方されます。

フォローアップ: 結核治療が確立されたら、ART を開始する前に患者をスクリーニングします。 患者が適格である場合、書面によるインフォームドコンセントが取られます。 ARTの開始に関連する6つの計画された研究訪問があります：0週（ARTが開始された日）、1週目、2週目、4週目、8週目、12週目。患者は予定外の訪問で見られます臨床的悪化が起こった場合。 逆説的な TB-IRIS と診断された場合、症状が中等度または重度の場合は、臨床医の裁量で非盲検プレドニゾンで治療されます。 患者が臨床的合併症を経験した場合 (例: TB-IRIS) フォローアップは、継続的な管理のために一般的な TB-HIV 臨床サービスに紹介される前に、状態を安定させるために 12 週を超えて延長されます。

データの監視: 試験は、3 人の独立した研究者と独立した統計学者で構成される独立したデータおよび安全性監視委員会 (DSMB) によって監視されます。 憲章に同意するための最初の会議の後、DSMB は 2 回 (80 名と 160 名の参加者がフォローアップを完了した後) 会議を開き、安全性と試験のエンドポイントに関するデータの品質とデータを確認します。 治験薬または治験の実施に関連する害の証拠がある場合、DSMB は治験依頼者に治験への登録を中止すべきであると助言する場合があります。

治験実施施設：カエリチャ施設B HIV-TBクリニック（Ubuntuクリニック）

共同研究者:

Lut Lynen (Institute of Tropical Medicine, Antwerp, Belgium) Gary Maartens (University of Cape Town) Robert J. Wilkinson (Imperial College London and University of Cape Town) Robert Colebunders (Institute of Tropical Medicine, Antwerp, Belgium)