Prevención de TB-IRIS en pacientes de alto riesgo: un ensayo aleatorizado controlado con placebo de prednisona (Pred-ART)

Objetivo: Determinar si la adición de prednisona a las primeras 4 semanas de terapia antirretroviral (TAR) reduce el riesgo de TB-IRIS paradójico en pacientes infectados por el VIH en tratamiento para TB que tienen un alto riesgo de desarrollar TB-IRIS (CD4 < 100 células/μl y comenzar el TAR dentro de los 30 días posteriores al tratamiento de la TB).

Diseño: un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la incidencia de TB-IRIS paradójico durante las primeras 12 semanas de TAR en participantes que reciben un curso de 4 semanas de prednisona versus participantes que reciben un curso de 4 semanas de placebo.

Criterio principal de valoración de la eficacia:

El desarrollo de TB-IRIS paradójico dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del TAR (definido utilizando la definición de caso de consenso de la Red Internacional para el Estudio del IRIS asociado al VIH (INSHI)).

Criterios de valoración secundarios de la eficacia:

1. Tiempo para el evento IRIS
2. Gravedad de los eventos de IRIS (definida por lo siguiente: necesidad de hospitalización por IRIS, proteína C reactiva y afectación neurológica)
3. Duración del evento TB-IRIS (desde el inicio de los síntomas/signos hasta la resolución de los síntomas/signos TB-IRIS)
4. Mortalidad atribuida a TB y TB-IRIS
5. Mortalidad por cualquier causa
6. Criterio de valoración compuesto de muerte, hospitalización o hepatotoxicidad (usando la definición especificada en el protocolo de aumento de ALT o bilirrubina de grado 3 o 4).
7. Otros eventos IRIS (no relacionados con la tuberculosis)
8. Evaluación de la calidad de vida (medida mediante PROQOL-HIV, EQ-5D-3L, índice de síntomas del VIH y puntuación de Karnofsky)
9. Eventos adversos y eventos adversos graves atribuidos al tratamiento de la TB, TAR o cotrimoxazol. Esto incluirá un análisis preespecificado de daño hepático inducido por fármacos y exantema por fármacos. Esta evaluación incluirá el número de interrupciones del tratamiento por eventos adversos de medicamentos.
10. Interrupción del tratamiento antirretroviral o antituberculoso durante > 5 días debido a eventos adversos
11. Número de hospitalizaciones y total de días hospitalizados

Puntos finales de seguridad y tolerabilidad:

1. Eventos adversos asociados a los corticosteroides, clasificados por gravedad y relación con el fármaco del estudio. Estos incluirán hipertensión, hiperglucemia, hipomanía/manía, depresión, acné, dolor epigástrico, hemorragia gastrointestinal superior, características cushingoides, edema nuevo y necrosis ósea avascular.
2. Datos de seguridad de laboratorio: glucosa, hemograma completo y electrolitos
3. Otras infecciones (relacionadas con el SIDA, bacterianas, fúngicas y virales) y tumores malignos (sarcoma de Kaposi)
4. Todos los eventos adversos de grado 1, 2, 3 y 4 (clínicos y de laboratorio utilizando el sistema de clasificación ACTG)

Tamaño de la muestra: se inscribirán 240 participantes durante 13 meses. Cada participante será seguido durante 12 semanas.

Población: Pacientes adultos (≥ 18 años) infectados por el VIH, sin tratamiento antirretroviral previo, diagnosticados de tuberculosis activa que tienen un CD4 < 100 células/μL y que inician el TAR dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento antituberculoso. Otros criterios de inclusión incluyen: diagnóstico de TB (frotis, cultivo, prueba Xpert MTB/RIF, histología o fuerte evidencia clínica y radiológica de TB con respuesta sintomática al tratamiento de TB), elegible para y consentimiento para iniciar TAR y consentimiento informado por escrito para el ensayo. Los criterios de exclusión incluyen: sarcoma de Kaposi, embarazo, meningitis tuberculosa o tuberculoma en el momento del diagnóstico de la TB (porque estos pacientes reciben corticosteroides), TB conocida resistente a la rifampicina, tratamiento con corticosteroides por otra indicación en los últimos 7 días, tratamiento con otros medicamentos inmunosupresores en los últimos 7 días y diabetes mellitus no controlada.

Tratamiento de TB y TAR: El tratamiento de TB será recetado y supervisado por el personal clínico en la clínica local de VIH-TB. El tratamiento de la TB se administrará de acuerdo con las pautas del Departamento de Salud de Sudáfrica. Esto implica rifampicina (R), isoniazida (H), etambutol (E) y pirazinamida (Z) durante 2 meses seguidos de RH durante 4 meses. El TAR será recetado por el personal clínico de la clínica de VIH-TB de acuerdo con las pautas del Departamento de Salud de Sudáfrica. El TAR estándar de primera línea en pacientes con TB es tenofovir, emtricitabina (o lamivudina) y efavirenz. Se prescribirá profilaxis con cotrimoxazol a todos los pacientes a menos que exista una contraindicación.

Intervención: 40 mg diarios de prednisona oral en 14 dosis iniciadas el primer día que se toma el TAR, seguidos de 20 mg diarios en 14 dosis (o placebo idéntico). Por lo tanto, se prescribirá un total de 28 días de medicación del estudio.

Seguimiento: Los pacientes serán evaluados una vez que se establezca el tratamiento de la TB, pero antes de comenzar el TAR. Si el paciente es elegible, se tomará el consentimiento informado por escrito. Habrá seis visitas de estudio planificadas que estarán en relación con el inicio del TAR: semana 0 (el día en que se inicia el TAR), semana 1, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12. Los pacientes serán atendidos en visitas no programadas. si se produce deterioro clínico. Si se diagnostica TB-IRIS paradójico, se tratará con prednisona abierta a discreción del médico si los síntomas son moderados o graves. Si los pacientes experimentan complicaciones clínicas (p. TB-IRIS) se prolongará más allá de la semana 12 con el fin de estabilizar su condición antes de la remisión al servicio clínico general de TB-VIH para el manejo continuo.

Monitoreo de datos: el ensayo será monitoreado por una Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB) independiente que comprende 3 investigadores independientes y un estadístico independiente. Después de una reunión inicial para acordar su Carta, el DSMB se reunirá dos veces (después de que 80 y 160 participantes hayan completado el seguimiento) para revisar la calidad de los datos y los datos con respecto a la seguridad y los criterios de valoración del ensayo. Si hay evidencia de daño relacionado con la medicación del estudio o la realización del ensayo, el DSMB puede aconsejar al patrocinador que se detenga la inscripción en el ensayo.

Sitio del ensayo clínico: Khayelitsha Site B HIV-TB clinic (clínica de Ubuntu)

Co-investigadores:

Lut Lynen (Instituto de Medicina Tropical, Amberes, Bélgica) Gary Maartens (Universidad de Ciudad del Cabo) Robert J. Wilkinson (Imperial College London y Universidad de Ciudad del Cabo) Robert Colebunders (Instituto de Medicina Tropical, Amberes, Bélgica)