Prévention de l'IRIS-TB chez les patients à haut risque : un essai randomisé contrôlé par placebo sur la prednisone (Pred-ART)

Objectif : Déterminer si l'ajout de prednisone aux 4 premières semaines de traitement antirétroviral (ART) réduit le risque d'IRIS-TB paradoxal chez les patients infectés par le VIH traités pour la TB qui présentent un risque élevé de développer un IRIS-TB (CD4 < 100 cellules/μl et début du TAR dans les 30 jours suivant le traitement antituberculeux).

Conception : Un essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo pour évaluer l'incidence de l'IRIS-TB paradoxal au cours des 12 premières semaines de TAR chez les participants qui reçoivent un traitement de 4 semaines de prednisone par rapport aux participants qui reçoivent un traitement de 4 semaines de placebo.

Critère principal d'efficacité :

Le développement d'un TB-IRIS paradoxal dans les 12 semaines suivant le début du TAR (défini à l'aide de la définition de cas consensuelle du Réseau international pour l'étude de l'IRIS associé au VIH (INSHI)).

Critères secondaires d'efficacité :

1. Temps pour l'événement IRIS
2. Gravité des événements IRIS (définie par les éléments suivants : nécessité d'une hospitalisation pour IRIS, protéine C-réactive et atteinte neurologique)
3. Durée de l'événement TB-IRIS (de l'apparition des symptômes/signes à la résolution des symptômes/signes TB-IRIS)
4. Mortalité attribuée à la tuberculose et à l'IRIS-TB
5. Mortalité toutes causes confondues
6. Critère d'évaluation composite de décès, d'hospitalisation ou d'hépatotoxicité (en utilisant la définition spécifiée par le protocole d'une augmentation de grade 3 ou 4 de l'ALT ou de la bilirubine).
7. Autres événements IRIS (non TB)
8. Évaluation de la qualité de vie (mesurée à l'aide de PROQOL-HIV, EQ-5D-3L, de l'indice des symptômes du VIH et du score de Karnofsky)
9. Événements indésirables et événements indésirables graves attribués au traitement antituberculeux, à l'ART ou au cotrimoxazole. Cela comprendra une analyse pré-spécifiée des lésions hépatiques et des éruptions cutanées induites par les médicaments. Cette évaluation inclura le nombre d'interruptions de traitement pour événements indésirables médicamenteux.
10. Arrêt du TAR ou du traitement antituberculeux pendant > 5 jours en raison d'événements indésirables
11. Nombre d'hospitalisations et nombre total de jours d'hospitalisation

Paramètres d'innocuité et de tolérabilité :

1. Événements indésirables associés aux corticostéroïdes, classés par gravité et par rapport au médicament à l'étude. Ceux-ci comprendront l'hypertension, l'hyperglycémie, l'hypomanie/manie, la dépression, l'acné, les douleurs épigastriques, les saignements gastro-intestinaux supérieurs, les caractéristiques cushingoïdes, les nouveaux œdèmes et la nécrose osseuse avasculaire.
2. Données de sécurité en laboratoire : glycémie, formule sanguine complète et électrolytes
3. Autres infections (liées au SIDA, bactériennes, fongiques et virales) et tumeurs malignes (sarcome de Kaposi)
4. Tous les événements indésirables de grade 1, 2, 3 et 4 (cliniques et de laboratoire utilisant le système de notation ACTG)

Taille de l'échantillon : 240 participants seront inscrits sur 13 mois. Chaque participant sera suivi pendant 12 semaines.

Population : patients adultes (≥ 18 ans) naïfs de TAR infectés par le VIH et diagnostiqués avec une tuberculose active qui ont un taux de CD4 < 100 cellules/μL et qui commencent un TAR dans les 30 jours suivant le début du traitement antituberculeux. Les autres critères d'inclusion incluent : diagnostic de tuberculose (frottis, culture, test Xpert MTB/RIF, histologie ou preuves cliniques et radiologiques solides de tuberculose avec réponse symptomatique au traitement antituberculeux), éligibilité et consentement au début du TAR et consentement éclairé écrit pour l'essai. Les critères d'exclusion comprennent : sarcome de Kaposi, grossesse, méningite tuberculeuse ou tuberculome au moment du diagnostic de la tuberculose (car ces patients reçoivent des corticostéroïdes), tuberculose résistante à la rifampicine connue, être sous corticostéroïdes pour une autre indication au cours des 7 derniers jours, prendre d'autres médicaments immunosuppresseurs au cours des 7 derniers jours jours et diabète sucré non contrôlé.

Traitement antituberculeux et ART : le traitement antituberculeux sera prescrit et suivi par le personnel clinique de la clinique VIH-TB locale. Le traitement antituberculeux sera administré conformément aux directives du ministère sud-africain de la santé. Cela implique la rifampicine (R), l'isoniazide (H), l'éthambutol (E) et le pyrazinamide (Z) pendant 2 mois suivis de RH pendant 4 mois. Le TAR sera prescrit par le personnel clinique de la clinique VIH-TB conformément aux directives du ministère sud-africain de la Santé. Le TAR standard de première ligne chez les patients tuberculeux est le ténofovir, l'emtricitabine (ou lamivudine) et l'efavirenz. Une prophylaxie au cotrimoxazole sera prescrite à tous les patients sauf contre-indication.

Intervention : 40 mg de prednisone par voie orale par jour pour 14 doses commencées le premier jour de la prise du TAR, suivies de 20 mg par jour pour 14 doses (ou un placebo identique). Un total de 28 jours de médicaments à l'étude sera ainsi prescrit.

Suivi : les patients seront dépistés une fois qu'ils seront sous traitement antituberculeux, mais avant de commencer le TAR. Si le patient est éligible, un consentement éclairé écrit sera recueilli. Il y aura six visites d'étude planifiées qui seront en relation avec le début du TAR : semaine 0 (le jour où le TAR est lancé), semaine 1, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12. Les patients seront vus lors de visites imprévues en cas de détérioration clinique. Si un TB-IRIS paradoxal est diagnostiqué, il sera traité avec de la prednisone en ouvert à la discrétion du clinicien si les symptômes sont modérés ou sévères. Si les patients présentent des complications cliniques (par ex. TB-IRIS) sera prolongé au-delà de la semaine 12 afin de stabiliser leur état avant de les renvoyer au service clinique général TB-VIH pour une prise en charge continue.

Surveillance des données : L'essai sera surveillé par un comité indépendant de surveillance des données et de la sécurité (DSMB) composé de 3 chercheurs indépendants et d'un statisticien indépendant. Après une première réunion pour convenir de leur charte, le DSMB se réunira deux fois (après que 80 et 160 participants auront terminé le suivi) pour examiner la qualité des données et les données relatives à la sécurité et aux critères d'évaluation des essais. S'il existe des preuves de préjudice lié au médicament à l'étude ou à la conduite de l'essai, le DSMB peut conseiller au promoteur d'arrêter l'inscription à l'essai.

Site d'essai clinique : Khayelitsha Site B Clinique VIH-TB (clinique Ubuntu)

Co-investigateurs :

Lut Lynen (Institut de médecine tropicale, Anvers, Belgique) Gary Maartens (Université du Cap) Robert J. Wilkinson (Imperial College London et Université du Cap) Robert Colebunders (Institut de médecine tropicale, Anvers, Belgique)