Prevenire la TB-IRIS nei pazienti ad alto rischio: uno studio randomizzato controllato con placebo sul prednisone (Pred-ART)

Obiettivo: determinare se l'aggiunta di prednisone alle prime 4 settimane di terapia antiretrovirale (ART) riduce il rischio di TB-IRIS paradossale nei pazienti con infezione da HIV in trattamento per la tubercolosi che sono ad alto rischio di sviluppare TB-IRIS (CD4 < 100 cellule/μl e iniziare l'ART entro 30 giorni dal trattamento della tubercolosi).

Disegno: Uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo per valutare l'incidenza di TB-IRIS paradossale nelle prime 12 settimane di ART nei partecipanti che ricevono un ciclo di 4 settimane di prednisone rispetto ai partecipanti che ricevono un ciclo di 4 settimane di placebo.

Endpoint primario di efficacia:

Lo sviluppo di TB-IRIS paradossale entro 12 settimane dall'inizio dell'ART (definito utilizzando la definizione di caso di consenso dell'International Network for the Study of HIV-associated IRIS (INSHI)).

Endpoint secondari di efficacia:

1. È ora dell'evento IRIS
2. Gravità degli eventi IRIS (definita da quanto segue: necessità di ospedalizzazione per IRIS, proteina C-reattiva e coinvolgimento neurologico)
3. Durata dell'evento TB-IRIDE (dall'insorgenza dei sintomi/segni alla risoluzione dei sintomi/segni TB-IRIDE)
4. Mortalità attribuita a TB e TB-IRIS
5. Mortalità per tutte le cause
6. Endpoint composito di morte, ospedalizzazione o epatotossicità (utilizzando la definizione specificata dal protocollo di aumento di Grado 3 o 4 di ALT o bilirubina).
7. Altri eventi IRIS (non TB).
8. Valutazione della qualità della vita (misurata utilizzando PROQOL-HIV, EQ-5D-3L, indice dei sintomi dell'HIV e punteggio di Karnofsky)
9. Eventi avversi ed eventi avversi gravi attribuiti al trattamento della tubercolosi, ART o co-trimossazolo. Ciò includerà un'analisi pre-specificata del danno epatico indotto da farmaci e dell'eruzione da farmaci. Questa valutazione includerà il numero di interruzioni del trattamento per eventi avversi da farmaci.
10. Interruzione del trattamento ART o TB per > 5 giorni a causa di eventi avversi
11. Numero di ricoveri e giorni totali ricoverati

Endpoint di sicurezza e tollerabilità:

1. Eventi avversi associati ai corticosteroidi, classificati per gravità e relazione con il farmaco in studio. Questi includeranno ipertensione, iperglicemia, ipomania/mania, depressione, acne, dolore epigastrico, sanguinamento gastrointestinale superiore, aspetto Cushingoide, nuovo edema e necrosi ossea avascolare.
2. Dati di sicurezza di laboratorio: glucosio, emocromo ed elettroliti
3. Altre infezioni (correlate all'AIDS, batteriche, fungine e virali) e tumori maligni (sarcoma di Kaposi)
4. Tutti gli eventi avversi di grado 1, 2, 3 e 4 (clinici e di laboratorio utilizzando il sistema di classificazione ACTG)

Dimensione del campione: 240 partecipanti saranno arruolati nell'arco di 13 mesi. Ogni partecipante sarà seguito per 12 settimane.

Popolazione: pazienti adulti (≥ 18 anni) con infezione da HIV, naïve alla terapia antiretrovirale, con diagnosi di tubercolosi attiva, CD4 < 100 cellule/μL e che iniziano la terapia antiretrovirale entro 30 giorni dall'inizio del trattamento per la tubercolosi. Altri criteri di inclusione includono: diagnosi di tubercolosi (striscio, coltura, test Xpert MTB/RIF, istologia o forte evidenza clinica e radiologica di tubercolosi con risposta sintomatica al trattamento della tubercolosi), eleggibilità e consenso all'inizio dell'ART e consenso informato scritto per la sperimentazione. I criteri di esclusione includono: sarcoma di Kaposi, gravidanza, tubercolosi, meningite o tubercoloma alla diagnosi di tubercolosi (poiché questi pazienti ricevono corticosteroidi), tubercolosi resistente alla rifampicina nota, trattamento con corticosteroidi per un'altra indicazione negli ultimi 7 giorni, trattamento con altri farmaci immunosoppressori negli ultimi 7 giorni giorni e diabete mellito non controllato.

Trattamento della tubercolosi e ART: il trattamento della tubercolosi sarà prescritto e monitorato dal personale clinico nella clinica locale per l'HIV-TB. Il trattamento della tubercolosi sarà somministrato secondo le linee guida del Dipartimento della Salute sudafricano. Ciò coinvolge rifampicina (R), isoniazide (H), etambutolo (E) e pirazinamide (Z) per 2 mesi seguiti da RH per 4 mesi. L'ART verrà prescritta dal personale clinico presso la clinica HIV-TB secondo le linee guida del Dipartimento della Salute sudafricano. La terapia antiretrovirale standard di prima linea nei pazienti con tubercolosi è tenofovir, emtricitabina (o lamivudina) ed efavirenz. La profilassi con cotrimossazolo sarà prescritta a tutti i pazienti a meno che non esista una controindicazione.

Intervento: prednisone orale 40 mg al giorno per 14 dosi iniziato il primo giorno di assunzione della ART, seguito da 20 mg al giorno per 14 dosi (o placebo identico). Verranno quindi prescritti un totale di 28 giorni di farmaco in studio.

Follow-up: i pazienti verranno sottoposti a screening una volta stabilito il trattamento per la tubercolosi, ma prima di iniziare l'ART. Se il paziente è idoneo, verrà preso il consenso informato scritto. Ci saranno sei visite di studio pianificate che saranno in relazione all'inizio dell'ART: settimana 0 (il giorno in cui l'ART viene iniziata), settimana 1, settimana 2, settimana 4, settimana 8 e settimana 12. I pazienti saranno visitati a visite non programmate se si verifica un deterioramento clinico. Se viene diagnosticata la TB-IRIS paradossa, questa sarà trattata con prednisone in aperto a discrezione del medico se i sintomi sono moderati o gravi. Se i pazienti manifestano complicanze cliniche (ad es. TB-IRIS) sarà prolungato oltre la settimana 12 al fine di stabilizzare la loro condizione prima del rinvio al servizio clinico generale TB-HIV per la gestione continua.

Monitoraggio dei dati: lo studio sarà monitorato da un Data and Safety Monitoring Board (DSMB) indipendente composto da 3 ricercatori indipendenti e uno statistico indipendente. Dopo un incontro iniziale per concordare la propria Carta, il DSMB si incontrerà due volte (dopo che 80 e 160 partecipanti avranno completato il follow-up) per rivedere la qualità dei dati e i dati rispetto alla sicurezza e agli endpoint della sperimentazione. Se vi sono prove di danno correlato al farmaco in studio o alla condotta della sperimentazione, il DSMB può avvisare lo sponsor che l'iscrizione alla sperimentazione deve essere interrotta.

Sito della sperimentazione clinica: Khayelitsha Centro B Clinica HIV-TB (Clinica Ubuntu)

Co-investigatori:

Lut Lynen (Istituto di Medicina Tropicale, Anversa, Belgio) Gary Maartens (Università di Città del Capo) Robert J. Wilkinson (Imperial College London e Università di Città del Capo) Robert Colebunders (Istituto di Medicina Tropicale, Anversa, Belgio)