Vorbeugung von TB-IRIS bei Hochrisikopatienten: eine randomisierte placebokontrollierte Studie mit Prednison (Pred-ART)

Ziel: Um festzustellen, ob die Zugabe von Prednison zu den ersten 4 Wochen einer antiretroviralen Therapie (ART) das Risiko einer paradoxen TB-IRIS bei HIV-infizierten Patienten reduziert, die wegen TB behandelt werden und ein hohes Risiko für die Entwicklung einer TB-IRIS haben (CD4 < 100 Zellen/μl und Beginn der ART innerhalb von 30 Tagen nach der TB-Behandlung).

Design: Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Bewertung der Inzidenz paradoxer TB-IRIS in den ersten 12 Wochen der ART bei Teilnehmern, die eine 4-wöchige Prednison-Kur erhielten, im Vergleich zu Teilnehmern, die eine 4-wöchige Placebo-Kur erhielten.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt:

Die Entwicklung einer paradoxen TB-IRIS innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der ART (definiert unter Verwendung der Konsens-Falldefinition des International Network for the Study of HIV-associated IRIS (INSHI).

Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte:

1. Zeit bis zum IRIS-Ereignis
2. Schweregrad von IRIS-Ereignissen (definiert durch Folgendes: Notwendigkeit einer Krankenhauseinweisung wegen IRIS, C-reaktivem Protein und neurologischer Beteiligung)
3. Dauer des TB-IRIS-Ereignisses (vom Einsetzen der Symptome/Anzeichen bis zum Abklingen der TB-IRIS-Symptome/Anzeichen)
4. Sterblichkeit zurückzuführen auf TB und TB-IRIS
5. Gesamtmortalität
6. Zusammengesetzter Endpunkt aus Tod, Krankenhausaufenthalt oder Hepatotoxizität (unter Verwendung der im Protokoll festgelegten Definition von Grad 3 oder 4 Anstieg von ALT oder Bilirubin).
7. Andere (nicht TB) IRIS-Ereignisse
8. Bewertung der Lebensqualität (gemessen mit PROQOL-HIV, EQ-5D-3L, HIV-Symptomindex und Karnofsky-Score)
9. Unerwünschte Ereignisse und schwere unerwünschte Ereignisse, die einer TB-Behandlung, ART oder Cotrimoxazol zugeschrieben werden. Dazu gehört eine vorab festgelegte Analyse von arzneimittelinduzierten Leberschäden und Arzneimittelausschlägen. Diese Bewertung umfasst die Anzahl der Behandlungsunterbrechungen aufgrund von Arzneimittelnebenwirkungen.
10. Abbruch der ART- oder TB-Behandlung für > 5 Tage aufgrund von Nebenwirkungen
11. Anzahl der Krankenhausaufenthalte und Gesamttage im Krankenhaus

Sicherheits- und Verträglichkeitsendpunkte:

1. Kortikosteroid-assoziierte unerwünschte Ereignisse, klassifiziert nach Schweregrad und Bezug zum Studienmedikament. Dazu gehören Bluthochdruck, Hyperglykämie, Hypomanie/Manie, Depression, Akne, epigastrische Schmerzen, Blutungen im oberen Magen-Darm-Trakt, Cushingoid-Merkmale, neue Ödeme und avaskuläre Knochennekrose.
2. Laborsicherheitsdaten: Glukose, großes Blutbild und Elektrolyte
3. Andere Infektionen (AIDS-bedingt, bakteriell, durch Pilze und Viren) und bösartige Erkrankungen (Kaposi-Sarkom)
4. Alle unerwünschten Ereignisse der Grade 1, 2, 3 und 4 (klinisch und Labor unter Verwendung des ACTG-Einstufungssystems)

Stichprobengröße: 240 Teilnehmer werden über 13 Monate eingeschrieben. Jeder Teilnehmer wird 12 Wochen lang begleitet.

Population: HIV-infizierte, ART-naive erwachsene (≥ 18 Jahre) Patienten mit diagnostizierter aktiver Tuberkulose, die einen CD4-Wert < 100 Zellen/μl aufweisen und die innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der TB-Behandlung mit ART beginnen. Weitere Einschlusskriterien sind: TB-Diagnose (Abstrich, Kultur, Xpert MTB/RIF-Test, Histologie oder starker klinischer und radiologischer Nachweis von TB mit symptomatischem Ansprechen auf die TB-Behandlung), Eignung und Zustimmung zum Beginn einer ART sowie schriftliche Einverständniserklärung für die Studie. Zu den Ausschlusskriterien gehören: Kaposi-Sarkom, Schwangerschaft, TB-Meningitis oder Tuberkulom bei der TB-Diagnose (da diese Patienten Kortikosteroide erhalten), bekannte Rifampicin-resistente TB, Kortikosteroide für eine andere Indikation innerhalb der letzten 7 Tage, andere immunsuppressive Medikamente innerhalb der letzten 7 Tage Tagen und unkontrolliertem Diabetes mellitus.

TB-Behandlung und ART: Die TB-Behandlung wird vom klinischen Personal der örtlichen HIV-TB-Klinik verordnet und überwacht. Die TB-Behandlung erfolgt gemäß den Richtlinien des südafrikanischen Gesundheitsministeriums. Dies beinhaltet Rifampicin (R), Isoniazid (H), Ethambutol (E) und Pyrazinamid (Z) für 2 Monate, gefolgt von RH für 4 Monate. ART wird vom klinischen Personal der HIV-TB-Klinik gemäß den Richtlinien des südafrikanischen Gesundheitsministeriums verschrieben. Standard-ART der ersten Wahl bei TB-Patienten sind Tenofovir, Emtricitabin (oder Lamivudin) und Efavirenz. Eine Cotrimoxazol-Prophylaxe wird allen Patienten verschrieben, es sei denn, es besteht eine Kontraindikation.

Intervention: Orales Prednison 40 mg täglich für 14 Dosen, beginnend am ersten Tag der Einnahme von ART, gefolgt von 20 mg täglich für 14 Dosen (oder identisches Placebo). Somit werden insgesamt 28 Tage Studienmedikation verschrieben.

Nachsorge: Die Patienten werden untersucht, sobald sich die TB-Behandlung etabliert hat, jedoch vor Beginn der ART. Wenn der Patient geeignet ist, wird eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Es werden sechs geplante Studienbesuche in Bezug auf den Beginn der ART stattfinden: Woche 0 (der Tag, an dem die ART begonnen wird), Woche 1, Woche 2, Woche 4, Woche 8 und Woche 12. Die Patienten werden bei außerplanmäßigen Besuchen gesehen wenn eine klinische Verschlechterung eintritt. Wenn eine paradoxe TB-IRIS diagnostiziert wird, wird diese nach Ermessen des Arztes mit unverblindetem Prednison behandelt, wenn die Symptome mäßig oder schwer sind. Wenn bei Patienten klinische Komplikationen auftreten (z. TB-IRIS) wird die Nachsorge über die 12. Woche hinaus verlängert, um ihren Zustand zu stabilisieren, bevor sie zur weiteren Behandlung an den allgemeinen klinischen Dienst für TB-HIV zurückverwiesen werden.

Datenüberwachung: Die Studie wird von einem unabhängigen Data and Safety Monitoring Board (DSMB) überwacht, das sich aus 3 unabhängigen Forschern und einem unabhängigen Statistiker zusammensetzt. Nach einem ersten Treffen zur Vereinbarung ihrer Charta wird sich das DSMB zweimal treffen (nachdem 80 und 160 Teilnehmer das Follow-up abgeschlossen haben), um die Datenqualität und Daten in Bezug auf Sicherheit und Studienendpunkte zu überprüfen. Wenn es Hinweise auf Schäden im Zusammenhang mit der Studienmedikation oder der Studiendurchführung gibt, kann das DSMB dem Sponsor mitteilen, dass die Studienrekrutierung beendet werden sollte.

Klinischer Studienstandort: Khayelitsha Standort B HIV-TB-Klinik (Ubuntu-Klinik)

Co-Ermittler:

Lut Lynen (Institut für Tropenmedizin, Antwerpen, Belgien) Gary Maartens (Universität Kapstadt) Robert J. Wilkinson (Imperial College London und Universität Kapstadt) Robert Colebunders (Institut für Tropenmedizin, Antwerpen, Belgien)