TB-IRIS:n ehkäisy korkean riskin potilailla: satunnaistettu lumekontrolloitu prednisonikoe (Pred-ART)

Tavoite: Selvittää, vähentääkö prednisonin lisääminen antiretroviraalisen hoidon (ART) neljään ensimmäiseen viikkoon paradoksaalisen TB-IRIS:n riskiä HIV-infektoituneilla potilailla, joita hoidetaan tuberkuloosiin ja joilla on suuri riski saada TB-IRIS (CD4 <). 100 solua/μl ja aloitetaan ART 30 päivän sisällä tuberkuloosihoidosta).

Suunnittelu: Satunnaistettu kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu koe, jossa arvioitiin paradoksaalisen TB-IRIS:n ilmaantuvuus ART-hoidon ensimmäisten 12 viikon aikana osallistujilla, jotka saavat 4 viikon prednisonihoitoa verrattuna osallistujiin, jotka saavat 4 viikon lumelääkekuurin.

Ensisijainen tehon päätepiste:

Paradoksaalisen TB-IRIS:n kehittyminen 12 viikon sisällä ART:n aloittamisesta (määritelty käyttämällä kansainvälisen HIV-assosioituneen IRIS-tutkimuksen verkoston (INSHI) konsensustapausmääritelmää).

Toissijaiset tehon päätepisteet:

1. Aika IRIS-tapahtumaan
2. IRIS-tapahtumien vakavuus (määritelty seuraavilla: sairaalahoidon tarve IRIS:n, C-reaktiivisen proteiinin ja neurologisen vaikutuksen vuoksi)
3. TB-IRIS-tapahtuman kesto (oireiden/oireiden alkamisesta TB-IRIS-oireiden/merkkien häviämiseen)
4. TB:n ja TB-IRIS:n aiheuttama kuolleisuus
5. Kaiken syyn aiheuttama kuolleisuus
6. Yhdistelmäpäätetapahtuma: kuolema, sairaalahoito tai maksatoksisuus (käyttämällä protokollan määrittelemää ALAT- tai bilirubiinin asteen 3 tai 4 nousun määritelmää).
7. Muut (ei-TB) IRIS-tapahtumat
8. Elämänlaadun arviointi (mitattu käyttämällä PROQOL-HIV-, EQ-5D-3L-, ​​HIV-oireindeksiä ja Karnofsky-pisteitä)
9. Tuberkuloosihoidosta, ART:sta tai kotrimoksatsolista johtuvat haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat. Tämä sisältää ennalta määritellyn analyysin lääkkeiden aiheuttamasta maksavauriosta ja lääkeihottumasta. Tämä arvio sisältää lääkkeiden haittatapahtumien aiheuttamien hoidon keskeytysten määrän.
10. Joko ART- tai TB-hoidon lopettaminen > 5 päiväksi haittatapahtumien vuoksi
11. Sairaalahoitojen määrä ja sairaalahoitopäivien kokonaismäärä

Turvallisuuden ja siedettävyyden päätepisteet:

1. Kortikosteroideihin liittyvät haittatapahtumat luokiteltuna vakavuuden ja suhteessa tutkimuslääkkeeseen. Näitä ovat kohonnut verenpaine, hyperglykemia, hypomania/mania, masennus, akne, ylävatsakipu, ylemmän maha-suolikanavan verenvuoto, Cushingoidin piirteet, uusi turvotus ja verisuonten luun nekroosi.
2. Laboratorioturvallisuustiedot: glukoosi, täydellinen verenkuva ja elektrolyytit
3. Muut infektiot (aidsiin liittyvät, bakteeri-, sieni- ja virusperäiset) ja pahanlaatuiset kasvaimet (Kaposin sarkooma)
4. Kaikki 1., 2., 3. ja 4. asteen haittatapahtumat (kliiniset ja laboratoriotutkimukset, joissa käytetään ACTG-luokitusjärjestelmää)

Otoskoko: 240 osallistujaa otetaan mukaan 13 kuukauden aikana. Jokaista osallistujaa seurataan 12 viikon ajan.

Populaatio: HIV-tartunnan saaneet, ART-hoitoa aiemmin saaneet aikuiset (≥ 18-vuotiaat) potilaat, joilla on diagnosoitu aktiivinen tuberkuloosi ja joiden CD4 on < 100 solua/μl ja jotka aloittavat ART-hoidon 30 päivän sisällä tuberkuloosihoidon aloittamisesta. Muihin sisällyttämiskriteereihin kuuluvat: tuberkuloosin diagnoosi (simite, viljely, Xpert MTB/RIF-testi, histologia tai vahva kliininen ja radiologinen näyttö tuberkuloosista, jossa on oireenmukainen vaste tuberkuloosihoidolle), kelpoisuus ja suostumus ART:n aloittamiseen sekä kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen. Poissulkemiskriteereitä ovat: Kaposin sarkooma, raskaus, tuberkuloosin aivokalvontulehdus tai tuberkulooma tuberkuloosidiagnoosissa (koska nämä potilaat saavat kortikosteroideja), tunnettu rifampisiinille vastustuskykyinen tuberkuloosi, kortikosteroidien käyttö muuhun indikaatioon viimeisen 7 päivän aikana, muu immunosuppressiivinen lääkitys viimeisen 7 päivän aikana päivää ja hallitsematon diabetes mellitus.

Tuberkuloosin hoito ja ART: Tuberkuloosihoidon määrää ja valvoo paikallisen HIV-TB-klinikan kliininen henkilökunta. Tuberkuloosihoitoa annetaan Etelä-Afrikan terveysministeriön ohjeiden mukaisesti. Tämä sisältää rifampisiinin (R), isoniatsidin (H), etambutolin (E) ja pyratsiiniamidin (Z) 2 kuukauden ajan, mitä seuraa RH 4 kuukauden ajan. ART-hoitoa määrää HIV-TB-klinikan kliininen henkilökunta Etelä-Afrikan terveysministeriön ohjeiden mukaisesti. Tavallinen ensimmäisen linjan ART-hoito tuberkuloosipotilailla on tenofoviiri, emtrisitabiini (tai lamivudiini) ja efavirentsi. Co-trimoxazole-profylaksia määrätään kaikille potilaille, ellei vasta-aiheita ole.

Interventio: Suun kautta otettava prednisoni 40 mg päivässä 14 annoksena aloitettiin ensimmäisenä ART-hoitopäivänä, minkä jälkeen 20 mg päivässä 14 annosta (tai identtinen lumelääke). Yhteensä siis määrätään 28 päivää tutkimuslääkitystä.

Seuranta: Potilaat seulotaan, kun TB-hoito on todettu, mutta ennen ART-hoidon aloittamista. Jos potilas on kelvollinen, hänelle otetaan kirjallinen tietoinen suostumus. Suunniteltuja opintokäyntiä on kuusi, jotka liittyvät ART:n alkamiseen: viikko 0 (päivä, jolloin ART aloitetaan), viikko 1, viikko 2, viikko 4, viikko 8 ja viikko 12. Potilaita nähdään suunnittelemattomilla käynneillä jos kliinistä heikkenemistä tapahtuu. Jos paradoksaalinen TB-IRIS diagnosoidaan, se hoidetaan avoimella prednisonilla kliinikon harkinnan mukaan, jos oireet ovat kohtalaisia ​​tai vakavia. Jos potilaalla ilmenee kliinisiä komplikaatioita (esim. TB-IRIS) -seurantaa jatketaan viikon 12 jälkeen heidän tilansa vakauttamiseksi ennen kuin heidät lähetetään takaisin yleiseen TB-HIV-kliiniseen palveluun jatkuvaa hoitoa varten.

Tietojen seuranta: Koetta seuraa riippumaton Data and Safety Monitoring Board (DSMB), johon kuuluu 3 riippumatonta tutkijaa ja riippumaton tilastotieteilijä. Peruskirjastaan ​​sopivan ensimmäisen kokouksen jälkeen DSMB kokoontuu kahdesti (80 ja 160 osallistujan suorittamisen jälkeen) tarkastellakseen tietojen laatua ja tietoja turvallisuuden ja kokeiden päätepisteiden osalta. Jos on näyttöä tutkimuslääkitykseen tai kokeiden suorittamiseen liittyvistä haitoista, DSMB voi neuvoa toimeksiantajaa, että tutkimukseen ilmoittautuminen tulee lopettaa.

Kliininen tutkimuspaikka: Khayelitsha Site B HIV-TB-klinikka (Ubuntu-klinikka)

Osatutkijat:

Lut Lynen (trooppisen lääketieteen instituutti, Antwerpen, Belgia) Gary Maartens (Kapkaupungin yliopisto) Robert J. Wilkinson (London Imperial College ja Kapkaupungin yliopisto) Robert Colebunders (trooppisen lääketieteen instituutti, Antwerpen, Belgia)