Профилактика ТБ-ВСВИ у пациентов с высоким риском: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование преднизолона (Pred-ART)

Цель: определить, снижает ли добавление преднизолона к первым 4 неделям антиретровирусной терапии (АРТ) риск парадоксального ТБ-ВСВИ у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих лечение от ТБ, которые имеют высокий риск развития ТБ-ВСВИ (CD4 < 100 клеток/мкл и начало АРТ в течение 30 дней после лечения ТБ).

Дизайн: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки частоты возникновения парадоксального ТБ-ВСВИ в течение первых 12 недель АРТ у участников, получавших 4-недельный курс преднизолона, по сравнению с участниками, получавшими 4-недельный курс плацебо.

Первичная конечная точка эффективности:

Развитие парадоксального ТБ-ВСВИ в течение 12 недель после начала АРВТ (определяется с использованием согласованного определения случая Международной сети по изучению ВИЧ-ассоциированного ВСВИ (INSHI).

Вторичные конечные точки эффективности:

1. Время до мероприятия IRIS
2. Тяжесть явлений ВСВИ (определяется следующим: необходимостью госпитализации по поводу ВСВИ, С-реактивным белком и неврологическими нарушениями)
3. Продолжительность явления ТБ-ВСВИ (от появления симптомов/признаков до исчезновения симптомов/признаков ТБ-ВСВИ)
4. Смертность от ТБ и ТБ-ВСВИ
5. Смертность от всех причин
6. Составная конечная точка смерти, госпитализации или гепатотоксичности (с использованием указанного в протоколе определения повышения АЛТ или билирубина 3-й или 4-й степени).
7. Другие (не связанные с туберкулезом) события IRIS
8. Оценка качества жизни (измеряется с помощью PROQOL-HIV, EQ-5D-3L, индекса симптомов ВИЧ и шкалы Карновского)
9. Нежелательные явления и тяжелые нежелательные явления, связанные с противотуберкулезным лечением, АРТ или ко-тримоксазолом. Это будет включать предварительно определенный анализ лекарственного поражения печени и лекарственной сыпи. Эта оценка будет включать количество перерывов в лечении из-за нежелательных явлений, связанных с приемом лекарств.
10. Прекращение АРТ или противотуберкулезного лечения более чем на 5 дней из-за нежелательных явлений
11. Количество госпитализаций и общее количество дней госпитализации

Конечные точки безопасности и переносимости:

1. Нежелательные явления, связанные с приемом кортикостероидов, классифицированные по тяжести и связи с исследуемым препаратом. К ним относятся гипертония, гипергликемия, гипомания/мания, депрессия, акне, боль в эпигастрии, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, кушингоидные признаки, новый отек и аваскулярный некроз костей.
2. Лабораторные данные по безопасности: глюкоза, общий анализ крови и электролиты
3. Другие инфекции (связанные со СПИДом, бактериальные, грибковые и вирусные) и злокачественные новообразования (саркома Капоши)
4. Все нежелательные явления 1, 2, 3 и 4 степени (клинические и лабораторные с использованием системы классификации ACTG)

Размер выборки: 240 участников будут зарегистрированы в течение 13 месяцев. За каждым участником будут следить в течение 12 недель.

Популяция: ВИЧ-инфицированные, ранее не получавшие АРТ взрослые (≥ 18 лет) пациенты с диагнозом активного туберкулеза, у которых уровень CD4 < 100 клеток/мкл и которые начинают АРТ в течение 30 дней после начала лечения туберкулеза. Другие критерии включения включают: диагноз ТБ (мазок, посев, тест Xpert MTB/RIF, гистология или убедительные клинические и радиологические доказательства ТБ с симптоматическим ответом на противотуберкулезное лечение), соответствие требованиям и согласие на начало АРТ и письменное информированное согласие на исследование. Критерии исключения включают: саркому Капоши, беременность, туберкулезный менингит или туберкулему на момент постановки диагноза ТБ (поскольку эти пациенты получают кортикостероиды), известный рифампицин-резистентный ТБ, прием кортикостероидов по другому показанию в течение последних 7 дней, прием других иммунодепрессантов в течение последних 7 дней. дней и неконтролируемый сахарный диабет.

Лечение ТБ и АРТ: Лечение ТБ будет назначаться и контролироваться клиническим персоналом местной противотуберкулезной клиники. Лечение туберкулеза будет проводиться в соответствии с рекомендациями Департамента здравоохранения Южной Африки. Это включает рифампицин (R), изониазид (H), этамбутол (E) и пиразинамид (Z) в течение 2 месяцев, а затем RH в течение 4 месяцев. АРТ будет назначаться клиническим персоналом в клинике ВИЧ-ТБ в соответствии с рекомендациями Министерства здравоохранения Южной Африки. Стандартными препаратами первой линии для лечения туберкулеза являются тенофовир, эмтрицитабин (или ламивудин) и эфавиренз. Профилактический прием ко-тримоксазола будет назначен всем пациентам, если не существует противопоказаний.

Вмешательство: Пероральный прием преднизолона 40 мг в день, 14 доз, начиная с первого дня приема АРТ, затем 20 мг в день, 14 доз (или идентичное плацебо). Таким образом, будет назначено в общей сложности 28 дней исследуемого препарата.

Последующее наблюдение: пациенты будут проходить скрининг после того, как им будет назначено лечение от ТБ, но до начала АРТ. Если пациент соответствует критериям, будет принято письменное информированное согласие. Будет запланировано шесть визитов для изучения, которые будут связаны с началом АРТ: неделя 0 (день начала АРТ), неделя 1, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12. Пациенты будут осмотрены во время незапланированных посещений. при клиническом ухудшении. Если диагностирован парадоксальный ТБ-ВСВИ, он будет лечиться преднизоном открытого действия по усмотрению врача, если симптомы умеренные или тяжелые. Если у пациентов возникают клинические осложнения (например, TB-IRIS) последующее наблюдение будет продлено после 12-й недели, чтобы стабилизировать их состояние, прежде чем их снова направят в общую клиническую службу по ТБ-ВИЧ для продолжения лечения.

Мониторинг данных: за исследованием будет следить независимый Совет по мониторингу данных и безопасности (DSMB), в состав которого входят 3 независимых исследователя и независимый статистик. После первоначальной встречи для согласования своего Устава DSMB соберется дважды (после того, как 80 и 160 участников завершили последующее наблюдение) для проверки качества данных и данных в отношении безопасности и конечных точек испытаний. Если есть доказательства вреда, связанного с исследуемым лекарством или проведением исследования, DSMB может порекомендовать спонсору прекратить участие в исследовании.

Место проведения клинических испытаний: ВИЧ-туберкулезная клиника Khayelitsha Site B (клиника Ubuntu)

Соисследователи:

Lut Lynen (Институт тропической медицины, Антверпен, Бельгия) Gary Maartens (Университет Кейптауна) Robert J. Wilkinson (Имперский колледж Лондона и Университет Кейптауна) Robert Colebunders (Институт тропической медицины, Антверпен, Бельгия)