A TB-IRIS megelőzése magas kockázatú betegeknél: a prednizon randomizált, placebo-kontrollos vizsgálata (Pred-ART)

Célkitűzés: Annak meghatározása, hogy a prednizon hozzáadása az antiretrovirális terápia (ART) első 4 hetében csökkenti-e a paradox TB-IRIS kockázatát azoknál a HIV-fertőzött betegeknél, akiket TB-vel kezelnek, és akiknél nagy a TB-IRIS kialakulásának kockázata (CD4 <). 100 sejt/μl és az ART megkezdése a TB-kezelést követő 30 napon belül).

Tervezés: Randomizált kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat a paradox TB-IRIS előfordulásának értékelésére az ART első 12 hetében azoknál a résztvevőknél, akik 4 hetes prednizon kúrát kaptak, szemben a 4 hetes placebót kapó résztvevőkkel.

Elsődleges hatékonysági végpont:

A paradox TB-IRIS kialakulása az ART megkezdését követő 12 héten belül (a HIV-vel összefüggő IRIS tanulmányozásának nemzetközi hálózata (INSHI) konszenzusos esetdefiníciója alapján határozták meg).

Másodlagos hatékonysági végpontok:

1. Ideje az IRIS eseményhez
2. Az IRIS-események súlyossága (a következők szerint: kórházi kezelés szükségessége IRIS, C-reaktív fehérje és neurológiai érintettség miatt)
3. A TB-IRIS esemény időtartama (a tünetek/jelek megjelenésétől a TB-IRIS tünetek/jelek megszűnéséig)
4. A TB-nek és a TB-IRIS-nek tulajdonított halálozás
5. Minden ok miatti halálozás
6. Összetett végpont: halál, kórházi kezelés vagy hepatotoxicitás (az ALT vagy a bilirubin szintjének 3. vagy 4. fokozatú növekedésének protokollban meghatározott meghatározása alapján).
7. Egyéb (nem TB) IRIS események
8. Az életminőség értékelése (PROQOL-HIV, EQ-5D-3L, HIV tüneti index és Karnofsky pontszám segítségével mérve)
9. A TB-kezelésnek, az ART-nak vagy a ko-trimoxazolnak tulajdonított nemkívánatos események és súlyos nemkívánatos események. Ez magában foglalja a gyógyszer okozta májkárosodás és a gyógyszeres kiütés előre meghatározott elemzését. Ez az értékelés magában foglalja a kábítószer-mellékhatások miatti kezelés megszakítások számát.
10. Az ART vagy a TB kezelés megszakítása több mint 5 napra nemkívánatos események miatt
11. A kórházi kezelések száma és az összes kórházi kezelési nap

Biztonsági és tolerálhatósági végpontok:

1. Kortikoszteroidokkal kapcsolatos nemkívánatos események, súlyosságuk és a vizsgált gyógyszerhez viszonyítva osztályozva. Ezek közé tartozik a magas vérnyomás, a hiperglikémia, a hipománia/mánia, a depresszió, az akne, az epigasztrikus fájdalom, a felső gyomor-bélrendszeri vérzés, a cushingoid jellemzők, az új ödéma és az érrendszeri csontnekrózis.
2. Laboratóriumi biztonsági adatok: glükóz, teljes vérkép és elektrolitok
3. Egyéb fertőzések (AIDS-szel kapcsolatos, bakteriális, gombás és vírusos) és rosszindulatú daganatok (Kaposi-szarkóma)
4. Minden 1., 2., 3. és 4. fokozatú nemkívánatos esemény (klinikai és laboratóriumi az ACTG osztályozási rendszert használva)

A minta mérete: 240 résztvevőt vesznek fel 13 hónap alatt. Minden résztvevőt 12 hétig követnek.

Populáció: HIV-fertőzött, ART-ban még nem kezelt felnőtt (≥ 18 éves) betegek, akiknél aktív tuberkulózist diagnosztizáltak, és akiknél a CD4 < 100 sejt/μl, és akik a TB-kezelés megkezdését követő 30 napon belül megkezdik az ART-t. További felvételi kritériumok a következők: TB diagnózisa (kenet, tenyésztés, Xpert MTB/RIF-teszt, szövettani vagy erős klinikai és radiológiai bizonyíték a TB-re, tüneti választ adva a TB-kezelésre), alkalmas és beleegyezés az ART megkezdéséhez, valamint írásos beleegyezés a vizsgálatba. A kizárási kritériumok közé tartozik: Kaposi-szarkóma, terhesség, tbc-s agyhártyagyulladás vagy tuberkulóma a tbc diagnózisakor (mivel ezek a betegek kortikoszteroidokat kapnak), ismert rifampicin-rezisztens tbc, más indikációra kortikoszteroid szedése az elmúlt 7 napban, egyéb immunszuppresszív gyógyszeres kezelés az elmúlt 7 napban. napok és a kontrollálatlan diabetes mellitus.

TB-kezelés és ART: A TB-kezelést a helyi HIV-TB-klinika klinikai személyzete írja elő és ellenőrzi. A tbc-kezelést a Dél-afrikai Egészségügyi Minisztérium irányelveinek megfelelően adják. Ez magában foglalja a rifampicint (R), az izoniazidot (H), az etambutolt (E) és a pirazinamidot (Z) 2 hónapig, majd 4 hónapig az RH-t. Az ART-t a HIV-TB klinika klinikai személyzete írja fel a Dél-afrikai Egészségügyi Minisztérium irányelveinek megfelelően. A tbc-s betegek standard első vonalbeli ART-ja a tenofovir, az emtricitabin (vagy lamivudin) és az efavirenz. A co-trimoxazol profilaxist minden betegnek felírják, kivéve, ha ellenjavallat áll fenn.

Beavatkozás: napi 40 mg-os orális prednizon 14 adagban az ART bevételének első napján kezdődött, majd napi 20 mg 14 adagig (vagy azonos placebóval). Így összesen 28 napos vizsgálati gyógyszert írnak fel.

Nyomon követés: A betegeket a TB-kezelés megkezdése után, de az ART megkezdése előtt kiszűrik. Ha a beteg jogosult, írásos beleegyezését kell kérni. Hat tervezett tanulmányi látogatás lesz, amelyek az ART kezdetéhez kapcsolódnak: 0. hét (az ART megkezdésének napja), 1. hét, 2. hét, 4. hét, 8. hét és 12. hét. A betegeket előre nem tervezett látogatásokon látják majd ha klinikai romlás következik be. Ha paradox TB-IRIS-t diagnosztizálnak, ezt nyílt prednizonnal kezelik a klinikus mérlegelése szerint, ha a tünetek közepesek vagy súlyosak. Ha a betegek klinikai szövődményeket tapasztalnak (pl. TB-IRIS) követése a 12. hét után is meghosszabbodik annak érdekében, hogy állapotuk stabilizálódjon, mielőtt az általános TB-HIV klinikai szolgálatra visszaküldenék folyamatos kezelésre.

Adatellenőrzés: A vizsgálatot egy független adat- és biztonságfelügyeleti bizottság (DSMB) fogja felügyelni, amely 3 független kutatóból és egy független statisztikusból áll. A Chartáról szóló első megbeszélést követően a DSMB kétszer találkozik (miután 80 és 160 résztvevő befejezte a nyomon követést), hogy felülvizsgálja az adatok minőségét és az adatokat a biztonsági és vizsgálati végpontok tekintetében. Ha bizonyíték van a vizsgálati gyógyszerekkel vagy a vizsgálati lefolytatással kapcsolatos károkra, a DSMB tanácsot adhat a szponzornak, hogy a vizsgálatba való beiratkozást le kell állítani.

Klinikai vizsgálat helyszíne: Khayelitsha Site B HIV-TB klinika (Ubuntu klinika)

Társnyomozók:

Lut Lynen (Trópusi Orvostudományi Intézet, Antwerpen, Belgium) Gary Maartens (Fokvárosi Egyetem) Robert J. Wilkinson (Londoni Imperial College és Fokvárosi Egyetem) Robert Colebunders (Trópusi Orvostudományi Intézet, Antwerpen, Belgium)