预防高危患者的 TB-IRIS：泼尼松的随机安慰剂对照试验 (Pred-ART)

目的：确定在前 4 周的抗逆转录病毒治疗 (ART) 中加入泼尼松是否会降低正在接受结核病治疗且发展为 TB-IRIS 高风险（CD4 < 100 个细胞/μl 并在 TB 治疗后 30 天内开始 ART）。

设

主要疗效终点：

在开始 ART 后 12 周内出现矛盾的 TB-IRIS（使用国际艾滋病毒相关 IRIS 研究网络 (INSHI) 共识病例定义定义）。

次要疗效终点：

1. 虹膜事件时间
2. IRIS 事件的严重程度（定义如下：因 IRIS、C 反应蛋白和神经系统受累需要住院治疗）
3. TB-IRIS 事件的持续时间（从症状/体征出现到 TB-IRIS 症状/体征消退）
4. TB 和 TB-IRIS 导致的死亡率
5. 全因死亡率
6. 死亡、住院或肝毒性的复合终点（使用方案规定的 ALT 或胆红素 3 级或 4 级升高的定义）。
7. 其他（非 TB）IRIS 事件
8. 生活质量评估（使用 PROQOL-HIV、EQ-5D-3L、HIV 症状指数和 Karnofsky 评分测量）
9. 不良事件和严重不良事件归因于 TB 治疗、ART 或复方新诺明。 这将包括对药物性肝损伤和药疹的预先指定分析。 该评估将包括因药物不良事件而中断治疗的次数。
10. 由于不良事件停止 ART 或 TB 治疗 > 5 天
11. 住院次数和总住院天数

安全性和耐受性终点：

1. 皮质类固醇相关的不良事件，按严重程度和与研究药物的关系分类。 这些将包括高血压、高血糖、轻躁狂/躁狂、抑郁、痤疮、上腹痛、上消化道出血、库欣样特征、新的水肿和缺血性骨坏死。
2. 实验室安全数据：葡萄糖、全血细胞计数和电解质
3. 其他感染（艾滋病相关、细菌、真菌和病毒）和恶性肿瘤（卡波西肉瘤）
4. 所有 1、2、3 和 4 级不良事件（使用 ACTG 分级系统的临床和实验室）

样本量：将在 13 个月内招募 240 名参与者。 每个参与者将被跟踪 12 周。

人群：被诊断患有活动性结核病且 CD4 < 100 个细胞/μL 并且在开始抗结核治疗后 30 天内开始抗逆转录病毒治疗的感染 HIV、未接受过抗逆转录病毒治疗的成人（≥ 18 岁）患者。 其他纳入标准包括：结核病诊断（涂片、培养、Xpert MTB/RIF 测试、组织学或结核病的强有力的临床和放射学证据，对结核病治疗有症状反应），有资格并同意开始 ART 和书面知情同意书进行试验。 排除标准包括：卡波氏肉瘤、妊娠、结核病诊断时的结核性脑膜炎或结核瘤（因为这些患者接受皮质类固醇）、已知利福平耐药结核病、在过去 7 天内因其他适应症服用皮质类固醇、在过去 7 天内服用其他免疫抑制药物天和不受控制的糖尿病。

结核病治疗和抗逆转录病毒治疗：结核病治疗将由当地 HIV-TB 诊所的临床人员开具处方并进行监测。 将根据南非卫生部指南进行结核病治疗。 这涉及利福平 (R)、异烟肼 (H)、乙胺丁醇 (E) 和吡嗪酰胺 (Z) 2 个月，然后是 RH 4 个月。 ART 将由 HIV-TB 诊所的临床工作人员根据南非卫生部指南开具处方。 结核病患者的标准一线抗逆转录病毒疗法是替诺福韦、恩曲他滨（或拉米夫定）和依非韦伦。 除非存在禁忌症，否则将对所有患者开具预防性复方新诺明。

干预：在服用 ART 的第一天开始口服泼尼松 40 毫克/天，共 14 剂，然后每天 20 毫克，共 14 剂（或相同的安慰剂）。 因此将开出总共 28 天的研究药物。

随访：一旦确定接受结核病治疗，但在开始 ART 之前，将对患者进行筛查。 如果患者符合条件，将获得书面知情同意书。 将有六次与 ART 开始相关的计划研究访问：第 0 周（开始 ART 的那一天）、第 1 周、第 2 周、第 4 周、第 8 周和第 12 周。患者将在计划外访问中看到如果发生临床恶化。 如果诊断出矛盾的 TB-IRIS，如果症状是中度或重度，临床医生将酌情使用开放标签泼尼松治疗。 如果患者出现临床并发症（例如 TB-IRIS）的随访将延长至第 12 周之后，以便在转诊至一般 TB-HIV 临床服务进行持续管理之前稳定他们的病情。

数据监测：该试验将由独立的数据和安全监测委员会 (DSMB) 监测，该委员会由 3 名独立研究人员和一名独立统计学家组成。 在就章程达成一致的初次会议后，DSMB 将举行两次会议（在 80 名和 160 名参与者完成跟进后），以审查数据质量以及与安全性和试验终点相关的数据。 如果存在与研究药物或试验行为相关的危害证据，DSMB 可能会建议申办者停止试验招募。

临床试验地点：Khayelitsha Site B HIV-TB 诊所（Ubuntu 诊所）

共同调查员：

Lut Lynen（热带医学研究所，比利时安特卫普） Gary Maartens（开普敦大学） Robert J. Wilkinson（伦敦帝国理工学院和开普敦大学） Robert Colebunders（热带医学研究所，安特卫普，比利时）